《遗传性疾病的基因机制》课件.pptVIP

遗传性疾病的基因机制基因突变如何导致疾病？从分子水平了解遗传病的形成机制和治疗策略。

课程概述遗传性疾病的定义由基因或染色体异常引起基因突变的类型点突变、缺失、插入等形式遗传模式显性、隐性、X连锁等传递方式诊断和治疗方法从检测到干预的全过程

什么是遗传性疾病？基因或染色体异常DNA序列或结构发生变异通过生殖细胞传递从父母传给子女的遗传特征占人类疾病的重要部分约20-25%的疾病与遗传因素相关

遗传性疾病的特点家族聚集性同一家族多人可能患病终生性基因缺陷伴随终身难治性根本治愈困难多样性表现形式差异大

基因突变的类型点突变单个核苷酸的改变缺失DNA片段丢失插入额外DNA片段加入重复DNA片段复制倒位DNA片段方向反转

点突变定义单个核苷酸的替换、缺失或插入DNA序列中最常见的变异形式影响可导致氨基酸替换（错义突变）可产生提前终止密码子（无义突变）可能影响剪接位点（剪接突变）

缺失和插入缺失突变基因序列中一段DNA丢失从单个核苷酸到大片段都可能缺失插入突变额外的DNA片段插入基因序列可来自同一染色体或外源DNA阅读框改变非3的倍数缺失/插入导致密码子阅读框移位通常导致蛋白质功能完全丧失

重复和倒位重复类型特征疾病举例串联重复相邻段落重复亨廷顿舞蹈症散在重复不相邻区域重复脊髓性肌萎缩倒位DNA片段方向反转血友病A

遗传模式常染色体显性遗传一个突变等位基因即可表现常染色体隐性遗传需两个突变等位基因才表现X连锁遗传与X染色体基因相关线粒体遗传通过母系遗传

常染色体显性遗传50%后代患病风险患者子女患病概率100%突变纯合子纯合突变致死率2:1性别比例男女患病比例相近典型疾病：亨廷顿舞蹈症、多囊肾病、马凡综合征

常染色体隐性遗传携带者父母通常无症状后代风险子女患病概率25%表现特点跳代出现，兄弟姐妹常同时患病典型疾病：囊性纤维化、苯丙酮尿症、镰状细胞贫血

X连锁遗传X连锁显性女性患者可传给所有子女男性患者传给所有女儿例：维特-亚尔德里奇综合征X连锁隐性男性更易表现（仅一条X染色体）女性携带者通常无症状例：血友病、杜氏肌营养不良

线粒体遗传母系遗传仅通过母亲传递能量代谢影响细胞能量生产异质性表现差异大典型疾病：MELAS综合征、Leber遗传性视神经病变、慢性进行性外眼肌麻痹

基因印记基因表达依赖于亲本来源，只有来自特定父母的等位基因才表达异常可导致Prader-Willi综合征和Angelman综合征

多基因遗传主效基因修饰基因环境因素生活方式随机因素多基因遗传疾病：糖尿病、高血压、冠心病、肥胖症

遗传性疾病的发病机制蛋白质功能缺失关键蛋白质结构或功能异常代谢通路异常物质合成或分解障碍基因表达调控异常表达时空或水平改变

蛋白质功能异常结构蛋白缺陷如胶原蛋白异常导致结缔组织疾病酶活性异常如酶缺乏导致代谢性疾病受体功能异常如受体突变导致信号传导障碍

代谢通路异常有毒物质积累中间代谢物无法分解必需物质缺乏无法合成重要物质旁路代谢激活产生异常代谢产物典型疾病：苯丙酮尿症、高胱氨酸尿症、酪氨酸血症

基因表达调控异常1转录因子突变无法正确结合DNA或调控基因表达2表观遗传修饰改变DNA甲基化或组蛋白修饰异常非编码RNA异常miRNA或lncRNA功能障碍

遗传性疾病的诊断方法家族史分析绘制家系图，识别遗传模式临床表现评估体格检查，特征性表型识别生化检查血液、尿液分析，代谢物筛查遗传学检测从细胞到分子水平的检测

家族史分析家系图符号方形：男性圆形：女性实心：患病空心：正常半实心：携带者家系图分析意义确定遗传模式预测患病风险指导基因检测辅助遗传咨询

临床表现评估特征性表型如唐氏综合征的特殊面容发育评估身高、体重、智力发育情况系统检查心脏、肝脏等器官功能评估

生化检查常规检查血常规、肝肾功能、电解质等特殊生化指标针对特定疾病的代谢产物酶活性检测确定关键酶的功能状态生物标志物特异性蛋白或小分子物质

遗传学检测方法1染色体核型分析观察染色体数目和结构荧光原位杂交检测特定染色体区域3PCR及测序检测单个基因突变4新一代测序全基因组或外显子分析

染色体核型分析46正常染色体数人类正常染色体组3-5Mb分辨率限制最小可检测变异大小14天培养时间获得结果所需时间适用于检测染色体数目异常（如唐氏综合征）和大片段结构变异

荧光原位杂交（FISH）原理利用荧光标记的DNA探针与细胞染色体特定区域杂交通过荧光显微镜观察信号数量和位置应用检测微小缺失或重复（100kb-3Mb）识别染色体易位断点诊断特定微缺失综合征

PCR及Sanger测序适用于已知基因突变的靶向检测，是单基因遗传病诊断的经典方法

新一代测序技术（NGS）全基因组测序检测所有基因组变异全外显子测序检测编码区变异靶向基因panel检测特定疾病相关基因

全基因组测序（WGS）1全面覆盖可检测编码区和非编码区的所有变异