磺胺类药物和抗菌增效剂.ppt

磺胺类药物开创了用化学药物治疗感染疾病的新纪元建立了抗代谢学说对医药的两大贡献

磺胺类药物的发现1932年Domagk发现了百浪多息对链球菌和葡萄球菌有很好的抑制作用可溶性百浪多息百浪多息

基本结构？偶氮基团是药效基团？1、没有磺酰胺基的偶氮化合物无效；2、在体外无效，体内有效；

3、病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺

基本结构－对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺在体内体外都有抑菌作用早在1908年就合成

发展(第一阶段)至1946年共合成了5500余种磺胺类化合物20余种应用于临床磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺噻唑等建立了磺胺类药物的作用机制

第一阶段代表药物

发展（第二阶段）抗生素的出现影响了磺胺类药物的研究长效和中效药物半衰期：11h

新进展磺胺乙基胞嘧啶:易吸收、活性高，溶解度大柳氮磺胺吡啶：慢性、溃疡性结肠炎磺胺乙基胞嘧啶柳氮磺胺吡啶

发展从副作用发现新药利尿药降血糖药氢氯噻嗪甲苯磺丁脲

作用机制*Wood-fields学说能与细菌生长所必须的对氨基苯甲酸产生竞争性拮抗，干扰细菌酶系统对对氨基苯甲酸的利用对氨基苯甲酸：叶酸的组成部分

叶酸叶酸：微生物生长中必须的物质，构成体内叶酸辅酶的基本原料

竞争性拮抗Bell-Roblin指出分子大小和电荷分布极为相似

竞争性拮抗利用分子轨道法计算的表观电荷分布

代谢拮抗设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。

基本代谢物

抗代谢物的设计已知基本代谢物，如何进行抗代谢药物设计？多采用生物电子等排原理在药物设计中广泛应用前面学习的哪些药物是抗代谢药物？

药物的选择性？人体叶酸代谢

氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用单取代，吸电子基团使活性增强。可为酰基或杂环取代，如嘧啶、噻唑等。双取代丧失活性其他芳环或引入其他基团，活性降低或丧失氨基游离或潜在的游离氨基有活性，否则无效构效关系

抑菌活性与pKa药物的酸性离解常数（pKa）与抑菌作用的强度呈抛物线关系，当pKa值在6.5~7.0时，抑菌作用最强。

代表药物：磺胺嘧啶N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺4-Amino-N-2-pyrimidinyl-benzenesulfonamide

理化性质弱酸、碱性芳伯胺的性质

理化性质弱酸、碱性

弱酸性

磺胺嘧啶盐磺胺嘧啶银具有抗菌作用和收敛作用，用于烧伤、烫伤创面的抗感染，对绿脓杆菌有抑制作用

磺胺嘧啶锌用于烧伤、烫伤创面的抗感染

复方新诺明复方制剂磺胺甲噁唑与甲氧苄啶按5:1配伍抗菌作用增至数倍数十倍应用范围也扩大

抗菌增效剂与抗菌药物配伍使用后，能通过不同的作用机制增强抗菌药的抗菌活性例克拉维酸:β-内酰胺类抗生素增效剂

甲氧苄啶5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺

作用机制可逆性地抑制二氢叶酸还原酶使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F的形成影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制

增效机制

甲氧苄啶的应用与磺胺类药物联用，使细菌叶酸代谢受到双重阻断抗菌作用增强数倍至数十倍，同时，使对细菌的耐药性减少临床治疗呼吸道感染、尿路感染，肠道感染、脑膜炎和败血症等

选择性对人和动物的影响较小甲氧苄啶对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力是人和动物的10000～60000倍

小结磺胺类药物的发现重点药物磺胺嘧啶，甲氧苄啶代谢拮抗原理（抗代谢学说）磺胺类药物的作用机制和甲氧苄啶增效的原理