中药注射剂安全性及其无菌保障体系的现状与思考.docxVIP

中药注射剂安全性及其无菌保障体系的现状与思考

类过敏反应是中药注射剂的主要不良反应，其物质基础是大分子杂质等，污染微生物是大分子杂质的来源之一，生产中灭菌工艺选择不当可能增加大分子杂质，通过无菌保障体系控制微生物污染是降低过敏原的有效途径。中药注射剂全生命周期安全性包括研发、生产、流通、使用整个过程的安全问题，而生产阶段中原辅料质量、生产工艺、质量标准环节都会影响中药注射剂安全性。因此，中药注射剂安全问题的解决应该从源头控制、过程控制、终端检查等多方面进行。无菌保障体系可从控制微生物污染和降低大分子杂质等方面保障中药注射剂的安全性，企业和监管机构应加强中药注射剂微生物的源头控制和过程控制，特别应该关注原辅料的微生物控制、灭菌工艺的选择、环境监测和偏差调查等方面研究，形成提高中药注射剂安全性的全面质量控制策略。

中药注射剂在我国的研制及使用已有近八十年，是中国中药现代化进程中的一个重要里程碑［1］，其销售总规模已达千亿元［2］，是我国中成药的特色品种。在中药采购金额最高的品种中，80%是中药注射剂［3］。截至2020年4月24日，我国共有一百三十多个品种949个批准文号的中药注射剂，涉及二百一十多家企业，分布于28个省份［2，4］，其中临床常用的品种有30个左右［4］。鱼腥草注射液、香丹注射液、柴胡注射液、丹参注射液的批准文号较多，均超过50个，这4个品种仅占中药注射剂品种的3%，批准文号却占中药注射剂总批准文号的35%。中药注射剂作用迅速，生物利用度高，能够解决中医临床没有急症用药的痼疾［5］，尤其在我国抗击新型冠状病毒中，中药注射剂以药效迅速、作用可靠、使用范围广等优势发挥重要作用［6］。尽管如此，中药注射剂依然存在基础研究不充分，不良反应频发等问题，其安全性受到广泛关注，制约中药注射剂的发展，亟待研究引起中药注射剂不良反应的原因、物质基础、发生机制及质量控制等，以提高中药注射剂的安全性。

1、中药注射剂的安全现状及问题分析

中药注射剂的安全性是制约其发展的重点和难点问题，而不良反应是影响中药注射剂安全性的主要因素。引起中药注射剂不良反应的原因较多，主要有基础研究较为薄弱，特别是物质基础和临床试验研究不充分、原料药质量可控性差、生产工艺及相关技术不完善、质量标准与质量控制滞后、产品的再开发和再评价缺乏等［3-4，7-8］。不良反应有过敏样反应(类过敏反应)、刺激反应、热原反应等［9］，其中类过敏反应约占77%，主要表现在皮肤、消化、呼吸、神经、心血管等系统［5］。类过敏反应的过敏原具有多成分多靶点的特点，研究尚不充分［1，5，10-14］，其中动植物蛋白、鞣质、杂质等极易作为致敏原引起过敏反应［15］。此外，经灭菌后的残留菌体及代谢产物也可能成为过敏原。中药注射剂全生命周期安全性包括中药注射剂从研发、生产、流通到临床使用整个过程的安全问题，而生产阶段是影响中药注射剂安全性的主要方面。中药注射剂全生命周期安全性影响因素见图1，分析和控制关键环节，减少过敏原的引入和形成对于保障中药注射剂的安全性具有重要意义。

图1中药注射剂全生命周期安全性影响因素

1.1研发阶段

“质量源于设计”(QbD)理念已被业界广泛接受，中药注射剂新药应在研发阶段尽可能明确不良反应，设计开发出安全性高，质量可靠的新药。已上市品种，由于历史原因，部分中药注射剂物质基础不明确，药理学、药动学及不良反应原因和机制研究不深入，缺乏系统的临床研究［16］，大部分品种仍停留在药效评价水平，难以进行质量控制［17］。因此，对已上市中药注射剂品种进行再评价乃至二次开发实属必要。以网络药理学、系统生物学为核心的中药注射剂作用机制研究［17］等思路的提出，有助于逐渐明确中药注射剂的物质基础和作用机制，存精去杂，设计和优化中药注射剂处方，从根本上减少毒副作用，提高安全性。在生产工艺设计和选择的各环节，应考虑引入微生物的风险，可以考虑采用药液过滤、药液存放时限控制等方法来降低注射剂灭菌前的生物负载。

1.2生产阶段

生产阶段是影响中药注射剂安全性的关键环节，涉及到多个工艺单元，主要包括提取、过滤、浓缩、醇沉、吸附、洗脱、收膏、干燥、配液、灭菌、灌装等［18］，而生产阶段的原辅料质量、生产工艺、执行的质量标准、偏差调查以及采取的纠正与预防措施等都会影响到安全性，从原辅料、灭菌工艺、加工环节等多个环节降低蛋白质大分子、热原、毒素、杂质等的引入，是降低过敏原的有效途径。

1.2.1原辅料质量

原辅料中的大分子可能引起不良反应，其主要来源可分为内源性和外源性。内源性杂质来自于药材中的核酸、蛋白质、多糖、树脂、鞣质等;外源性的杂质来自微生物污染和人为添加的辅料如聚山梨酯80［19］，将鱼腥草注射液中聚山梨酯80更换为注射级别并降低浓度可降低类过敏反应［20］。长期以来忽视的中药原料微生物