CYP1B1抑制剂研究进展.docxVIP

背景介绍

细胞色素P450酶是血蛋白单加氧酶超家族，参与多种内源性和外源性化合物的还原和氧化反应其中，?CYP1B1是其中的一个亚族，属肝外酶。由于CYP1B1在多种癌症发病过程中存在高水平表达，近年来已成为抗肿瘤药物研究的新靶点，其抑制剂在肿瘤预防及克服肿瘤耐药性中有非常重要的意义。大量学者报道了大量不同类型的CYP1B1抑制剂，主要分为二苯乙烯类、黄酮类、香豆素类以及生物碱类等类型，且大量化合物已具有极佳的生物活性，但仍然存在生物相容度差的问题，未来继续开发一类生物活性和生物相容度俱佳的小分子抑制剂将成为主要的研究方向。

文章亮点

01.介绍了细胞色素P450酶家族，举例说明了其在癌症发生中起到的作用，证明了通过抑制CYP1B1达到靶向治疗癌症且不伤害正常细胞的可行性；

02.简述了目前CYP1B1抑制剂的几种类型，简介了它们的结构特点和生物活性，举例介绍了有代表性的结构与其改造思路。

内容介绍

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CYP1酶简介

CYP1A1和CYP1B1是肝外酶，CYP1A2是肝内酶，它们都是P450亚族CYP1酶的成员。研究表明，乳腺癌、肺癌、结肠癌细胞中CYP1蛋白高表达，其中CYP1B1的表达程度最高，该过程与正常细胞癌变、肿瘤生长密切相关，这表明其具有作为潜在的抗肿瘤药物治疗靶点的潜力。

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CYP1B1酶与肿瘤

CYP1B1在肿瘤发生中的作用主要体现在两方面：一方面，CYP1B1参与了许多前致癌物、诱变剂的代谢，此类能力是由芳香烃受体(AhR)和AhR核酸转录蛋白(ARNT)操控的；另外，CYP1B1通过将环境致癌物代谢为含羟基的亲电性中间代谢产物，这些代谢产物会通过共价键与DNA形成加合物，引起癌基因和抑癌基因的突变，从而使致癌或诱变过程启动。有研究报道，雌二醇经过CYP1B1的代谢作用，从而转化为4-羟基雌二醇，进而诱导乳腺癌。在体内由CYP酶参与反应的17-β-雌二醇的谢产物会与DNA发生迈克尔加成反应，导致DNA的突变，诱导正常细胞癌变。

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CYP1B1酶抑制剂的研究现状

3.1??黄酮类抑制剂

黄酮类抑制剂是基于自然界中黄酮母核经过结构改造合成的一类新型抑制剂。这类化合物能起到抗肿瘤和预防肿瘤发生的作用，作为与E2结构类似的化合物，黄酮类化合物对CYP1B1有一定的抑制能力。相关大鼠灌服生物实验证明，黄酮类小分子，对与DMBA相关的肿瘤病灶抑制作用明显。

3.2??二苯乙烯类抑制剂

该类化合物是常见于中草药的活性成分之一，对肿瘤细胞有一定的抑制作用，这类化合物发挥抗肿瘤作用的机制相当多样化，其中之一便是通过抑制CYP1B1达到抗肿瘤的作用。天然产物白藜芦醇对CYP1酶家族存在抑制作用，其中对CYP1B1的抑制活性达到了1.4μmol/L。在体内实验中，它表现出了一种阻碍多环芳烃与CYP蛋白的结合的能力，以此发挥了预防正常细胞的癌变作用。

3.3??香豆素类抑制剂

香豆素是一种天然产物，其特征是拥有苯并α-吡喃酮结构，化学家发现对香豆素结构进行改造可以使其表现出不同的活性特点。其中最受人关注的是香豆素的抗肿瘤活性研究。

3.4??生物碱衍生物

生物碱的主要特征是存在于生物体内且分子中含氧化态氮原子。有研究发现了黄连素选择性抑制CYP1B1。

3.5??多环芳烃类化合物

这是一类芳香性不饱和碳氢化合物，其中乙烯基和炔基对该类化合物的抑制活性提高显著。有研究小组合成了一系列含不饱和烃基的芳香化合物，并且进行了酶抑制活性测试。

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结论与展望

综上所述，由于CYP1B1具有在肿瘤细胞中高表达、与肿瘤细胞生长及耐药密切相关，对正常细胞毒性可能较低的特点，CYP1B1?酶被认为是一个可靠的抗肿瘤药物研究新靶点，引起很多学者的浓厚兴趣。目前文献报道的几类小分子抑制剂中有的已经具有很高的活性，但尚存在生物相容度差的问题，针对这一问题继续开发一类生物活性和生物相容度俱佳的小分子抑制剂将成为主要的研究方向。CYP1B1新型抑制剂有望在肿瘤新药研发、克服肿瘤耐药性方面取得令人振奋的成果，具有重要的理论和实践意义。