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注射剂包装材料和容器中等变更的研究验证要点分析

摘要

文章对2021年2月至2024年6月福建省药品监督管理局受理的注射剂包装材料和容器变更备案资料进行回顾性分析。结合近年来包装材料和容器相关法规及指导原则，围绕包装材料和容器特性对比、药品与包装材料相容性研究、包装系统密封性研究、工艺验证和稳定性考察等方面，梳理注射剂包装材料和容器中等变更中需关注的研究验证要点，督促药品上市许可持有人和药品包装生产企业提高注射剂包装材料和容器变更的风险意识，切实履行自身主体责任，以期为注射剂包装材料和容器中等变更的研究验证工作提供一定参考。

【关键词】注射剂；包装材料和容器；中等变更；相容性；密封性

直接接触药品包装材料和容器(以下简称“包材和容器”)变更是已上市药品变更的常见情形。包材和容器是药品的重要组成部分，变更可能对药品的理化性质、杂质水平及含量等产生影响，风险取决于药品的给药途径、包材和容器的性能以及与药品间的相互作用等。尤其是注射液这类直接进入人体组织的高风险制剂，对于包材和容器的质量和安全性要求更严格。因此，已上市注射剂的包材和容器变更需要合理的政策引导和监管。

2021年，NMPA发布了《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》《已上市中药药学变更研究技术指导原则(试行)》《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则(试行)》等一系列已上市药品变更研究技术指导原则[1-3]，明确了变更包材和容器的情形，以及研究验证工作。同时明确，药品上市许可持有人(MarketingAuthorizationHolder，MAH)应根据相关技术指导原则，全面评估、验证包材和容器的变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。

2021年2月至2024年6月，福建省药品监督管理局共计受理了77个包材和容器的中等变更备案申请，涉及化学药品、中药和生物制品。其中，变更注射剂包材和容器供应商的备案申请为42个，需补充完善资料的为23个。本文对上述备案资料进行回顾性分析，结合近年来包材和容器相关法规及指导原则要求，梳理和总结注射剂包材和容器中等变更申请中需关注的研究验证要点，并列举了备案资料中出现的典型问题，以期为规范、准确地开展注射剂包材和容器变更的研究提供一定参考。

1研究验证要点

1.1变更情况概述

我国现行原料药、药用辅料、包材和容器(以下简称“原辅包”)与药品注册申请关联审评审批制度[4]。药品获得批准，也就说明与其关联的原辅包通过了技术审评。通过审评的原辅包在药品审评中心(以下简称“药审中心”)原辅包登记信息平台上的标识为“A”；未通过技术审评或尚未与制剂注册进行关联的为“I”。申请人应确保所备案的包材和容器通过关联审评审批，并在已上市的同种剂型或同种给药途径的产品中已有过使用经验。若变更后的包材和容器尚未登记或登记标识为“I”，其所涉及的药品变更申请应按照重大变更管理，需向NMPA提出补充申请。

申请人提交的备案资料中应说明变更包材和容器的原因，描述变更前后包材和容器的具体信息，包括基本特性、包装材料材质、尺寸/形状、供应商、登记标识及执行标准等；应提供与申请事项相关的药品批准证明文件，如生产许可证、营业执照、药品注册批件、药品质量标准等，若伴随其他关联变更，如放大生产批量、变更生产工艺等申请，备案内容应完整、准确地体现全部变更内容；应说明现有包装规格和包装材料的来源情况，并提供变更后包材和容器的相关证明性材料，如包材和容器的质量标准复印件、包材和容器登记信息的官网截图和出入厂检验报告等。对于多规格药品，若原辅料比例基本一致且药物浓度相同，可选择某个有代表性的规格进行研究(需提供选择的依据和理由)；若原辅料比例不一致或药物浓度不同，则应对每个规格进行研究。

典型问题举例。①某注射剂有100、250mL等规格，并涉及钠钙玻璃输液瓶、五层共挤输液膜等不同包装形式，申请人未阐明变更的详细情况；②拟变更的包材和容器在药审中心原辅包登记信息平台的登记标识为“I”，说明变更后的包材和容器尚未登记或未通过与药品关联的审评审批，不属于中等变更情形；③拟变更冻干粉针剂西林瓶的尺寸/形状，未说明关联变更情形，如密封件是否有变更、是否涉及冻干工艺参数变更等。

由于我省受理的注射剂包材和容器变更申请大部分涉及化学药品，因此参考《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》中包材和容器变更的研究工作要求，从包材和容器相关特性的对比研究、药品与包装材料相容性研究、包装系统密封性研究、工艺验证和稳定性考察等方面，整理注射剂包材和容器中等变更中需关注的研究验证要点，以便MAH更明确地开展变更研究工作。

1.2包材和容器相关特性的对比研究

申请人在变更的初始阶段就应对包材和容器的变更进行风险评估，变更后的包材和容器不能改变原包装系统的特性，更不得对药品的保护性