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Klotho蛋白的抗氧化应激与年龄相关性眼病

[摘要]氧化应激在年龄相关性眼病中扮演关键角色，氧化应激可损伤晶状体上皮细胞（lensepithelialcells，LECs）和视网膜色素上皮（retinalpigmentepithelium，RPE）细胞。这种损伤可导致细胞衰老和凋亡，最终引发年龄相关性白内障（age-relatedcataract，ARC）和年龄相关性黄斑变性（age-relatedmaculardegeneration，AMD）。Klotho蛋白因其抗细胞凋亡、抗衰老及抗氧化应激的多重功能而受到广泛关注。研究表明Klotho蛋白主要通过调节核因子红细胞2相关因子2、叉头转录因子O及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶等关键的抗氧化应激靶点发挥其抗氧化应激的作用。实验数据进一步证实Klotho蛋白通过抑制氧化应激，可显著减轻LECs和RPE细胞的凋亡，从而潜在降低ARC和AMD的发病风险。本文针对Klotho蛋白在年龄相关性眼病中的抗氧化应激作用机制作一综述。

[关键词]Klotho；氧化应激；抗氧化应激；年龄相关性眼病

1氧化应激与抗氧化应激

氧化应激（oxidativestress，OS）指机体内氧化与抗氧化作用失衡，导致氧化过程占据优势，进而产生大量氧化物，其中活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）的作用尤为突出。ROS可竞争细胞内的电子，导致脂质过氧化、蛋白质修饰、染色体和线粒体DNA损伤，进而改变信息传递和基因表达，最终引发组织的自噬、凋亡和坏死，导致功能障碍[1-4]。为抵御氧化应激损伤，人体已发展出由酶和非酶两类抗氧化剂组成的抗氧化防御系统，可通过预防、阻断和修复减轻或消除氧化应激的影响。在细胞内的抗氧化剂如超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD）、过氧化氢酶（catalase，CAT）、谷胱甘肽（glutathione，GSH）过氧化物酶（GSHperoxidase，GSH-Px）和谷胱甘肽S-转移酶（GSHS-transferase，GST）等发挥至关重要的作用[5-6]。

抗氧化酶的基因表达主要受核因子红细胞2相关因子2（nuclearfactorerythroid2-relatedfactor2，Nrf2）、叉头转录因子O（forkheadboxO，FOXO）及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reducednicotinamideadeninedinucleotidephosphate，NADPH）氧化酶（NADPHoxidase，NOX）的调控。Nrf2属于亮氨酸拉链转录因子家族，是调节细胞内抗氧化物表达的关键因子。Nrf2活性受Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1（Kelch-likeECH-associatedprotein1，Keap1）的调控，Nrf2与Keap1结合可保留在胞质中，Nrf2与Keap1解联发生核易位，进入细胞核中的Nrf2可与小Maf蛋白形成异源二聚体（可识别结合抗氧化应答元件）参与下游抗氧化靶基因的转录和表达，如SOD、GST和GSH等[7-9]。

哺乳动物的FOXO是叉头转录因子（forkheadbox，FOX）家族中重要的一个亚家族。在生长因子刺激下，FOXO受蛋白激酶B（proteinkinaseB，Akt）介导的磷酸化，FOXO磷酸化后无法核易位，将抑制FOXO介导的锰超氧化物歧化酶（manganesesuperoxidedismutase，Mn-SOD）和CAT等抗氧化酶的转录，最终通过调节氧化应激介导的脂质过氧化、蛋白质和DNA损伤，诱导细胞凋亡。除磷酸化外，氧化应激尚可促进FOXO的翻译后修饰过程（泛素化和乙酰化），进一步调节细胞生长[10-11]。

NOX家族一直被认为是信号转导中ROS的重要来源。当受应激源激活时，NOX可将NADPH的电子转移到分子氧中产生超氧阴离子（O2-），并通过下游二次反应产生过氧化氢（H2O2）和羟基自由基（·OH），引发一系列氧化应激反应[12-13]。

2Klotho

Klotho是一种多功能的抗衰老蛋白，主要存在于肾脏和脑脉络膜丛中，同时也在晶状体、视网膜及视神经中少量表达[14-15]。Klotho不仅以膜形式作为人成纤维细胞生长因子23的共受体参与磷酸盐稳态和维生素D代谢，还以蛋白水解产生的循环可溶性形式作为一种具有抗衰老、抗氧化活性的激素存在于血液、尿液、脑脊液中[14]。随着年龄增长，Klotho表达及血液中可溶性Klotho水平均减少[16]。研究表明Klotho在调节氧化应激方面至关重要，其抗氧化应激能力与年龄相关性眼病的发生发展密切相关，表达下降的Klotho通过作用于常见的抗氧化应激靶点（FOXO、Nrf2、NOX等）增加眼部组织对氧化损伤的易感性，