分析化学第七章.pptxVIP

药物化学教研室叶连宝E-mail

重点药物地西泮美沙酮氯丙嗪溴新斯的明肾上腺素氯苯那敏普鲁卡因普萘洛尔硝苯地平胺碘酮卡托普利西米替丁奥美拉唑阿司匹林布洛芬环磷酰胺氟尿嘧啶阿莫西林头孢噻污钠氯霉素环丙沙星异烟肼甲氧苄啶氟康唑利巴韦林甲磺丁脲雌二醇醋酸地塞米松维生素A维生素C

第七章抗肿瘤药AntineoplasticAgents肿瘤的特点：细胞或变异细胞异常增殖，常形成肿块肿瘤：良性肿瘤包在荚膜内，增殖慢，不侵入周围组织(不转移)恶性肿瘤不包在荚膜内，增殖迅速，能侵入周围组织(转移)，潜在的危险大治疗方法：手术治疗、放射治疗和药物治疗(化疗)

01生物烷化剂02抗代谢物03抗肿瘤抗生素04抗肿瘤植物有效成分05抗肿瘤金属化合物按其作用原理和来源可分为：

1.生物烷化剂BioalkylatingAgents为一类使用最早的抗肿瘤药生物烷化剂又称烷化剂

在体内能形成碳正离子中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物与生物大分子(如DNA、RNA或某些重要的酶类)中含有丰富电子的基团如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等进行亲电反应共价结合，干扰DNA分子的复制与转录抑制其生长0304050102生物烷化剂定义物烷化剂属于细胞毒类药物选择性不高，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞也有抑制作用骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞等毒性大，产生恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等严重的副作用还具有耐药性不良反应

215氮芥类盐酸氮芥环磷酰胺苯丁酸氮芥美法仑、氮甲乙撑亚胺类塞替哌金属铂类配合物:顺铂卡铂4亚硝基脲类卡莫司汀3甲磺酸酯及多元醇类白消安6三嗪和肼类:按化学结构分为：生物烷化剂分类

一、氮芥烷基化部分：双(β-氯乙基)氨基抗肿瘤活性的功能基载体部分:改变可以改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质提高选择性、改变抗肿瘤活性(毒性)0304050102

发现第一次世界大战期间使用的芥子气(硫芥)是一种毒气后来发现芥子气对淋巴癌有效于是采用电子等排体改造得到氮芥类药物但对人的毒性太大0102030405

分类脂肪氮芥：盐酸氮芥芳香氮芥：苯丁酸氮芥氨基酸氮芥：美法仑、氮甲杂环氮芥：环磷酰胺甾体氮芥：泼尼尼莫司汀

脂肪类氮芥作用原理(SN2)形成乙撑亚胺离子→亲电性的强烷化剂→极易与细胞中的亲核中心起烷基化作用

芳香类氮芥作用原理(SN1)不能形成稳定的乙撑亚胺离子,而是形成碳正离子中间体,再与亲核中心作用.氮上的孤对电子与苯环产生共轭作用,氮原子上的电子云密度减少,氮原子的碱性降低.

1.盐酸氮芥

ChlormethineHydrochlorideN-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐

理化性质：有吸湿性及对皮肤、粘膜有腐蚀性在水溶液中不稳定，pH7以上分解失活水溶液在pH3~5时稳定

盐酸氮芥主要用于治疗淋巴肉瘤和霍奇金病强的烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力大，抗瘤谱广选择性差，只对淋巴瘤有效，毒性较大不能口服，注射剂pH需保持在3.0~5.0作用及临床用途

结构改造(降低N电子云密度)氮原子引入氧：氧氮芥R进行变换同时，也降低了氮芥的抗瘤活性

2.苯丁酸氮芥芳香氮芥当羧基和苯环之间碳原子数为3时效果最好主要用于治疗慢性细胞白血病。临床上用其钠盐

3.氮甲(Formylmerphalan):（±)-N-甲酰基-对-［双(β-氯乙基)氨基］苯丙氨酸

结构特点烷基化部分:氮芥载体部分：甲酰化的苯丙氨酸

对精原细胞瘤的疗效较为显著1对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效2可口服3临床用途

4.环磷酰胺CyclophosphamideP－[N,N-双(β-氯乙基)氨基]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物N,N-Bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine2-oxidemonohydrate又名：癌得星13

结构特点在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷N,N-双(β-氯乙基)氨基内磷酰胺基磷酰胺基水合物

01一个结晶水时，为白色结晶或结晶性粉末，失去结晶水后即液化02在乙醇中易溶，在水中或丙酮中溶解理化性质

稳定性+水溶液不稳定，遇热更易分解，故应在溶解后短期内使用水溶液(2%)在pH4.0~6.0时，磷酰胺基不稳定，加热时更易分解，而失去生物烷化作用

合成POCl3,PyridineH2NCH2CH2CH2OHH2O,acetone

2前药3活化的部位在肝脏1环磷酰胺在体外无效，在体内经活