第10章抗胆碱药物.pptVIP

取代苯乙酸酯类贝那替秦用溴甲烷季铵化成季铵类药物甲溴贝那替秦Benactyzinemethobromide，则不仅能增强解痉作用，还因不易透过血脑屏障，能减弱中枢副作用。第31页，共65页，星期日，2025年，2月5日虽然在化学结构上与抗抑郁药丙咪嗪相似，但仅有毒蕈碱样作用而无丙咪嗪样其他药理作用。该化合物七元环结构中-NHCO-和侧链酰基是对M受体有高度选择性的重要因素，并且侧链的哌嗪乙酰基由于柔性较差，增加了对M1受体的选择性。哌仑西平丙咪嗪第32页，共65页，星期日，2025年，2月5日哌仑西平（Pirenzepine）是一种选择性M1受体拮抗剂。而当侧链为高度自由柔性的烷氨丙基[-CH2CH2CH2N(CH3)2]时，则对M1受体没有选择性。第33页，共65页，星期日，2025年，2月5日哌仑西平哌仑西平对胃黏膜的M1受体有高度亲和力，而对平滑肌、心肌和唾液腺等M受体亲和力低。在一般治疗剂量时，能显著抑制胃酸分泌和减少胃蛋白酶原和胃蛋白酶的分泌，而很少有扩瞳、心悸、口干、排尿困难等副作用。还具有H2受体拮抗作用，也可减少胃酸分泌，起到双重阻滞作用。治疗胃溃疡疗效与H2受体拮抗剂西咪替丁相仿。第34页，共65页，星期日，2025年，2月5日由于该药不能透过血脑屏障，故无中枢作用。哌仑西平分子中含有2个酰胺键，易在酸或碱催化下水解而失效。Pirenzepine第35页，共65页，星期日，2025年，2月5日2.季铵类季铵类药物因不易通过血脑屏障，很少发生中枢作用，对胃肠道平滑肌的解痉作用较强，并有不同程度的神经节阻断作用。中毒量时可致神经肌肉传递阻断，引起呼吸麻痹。本类药物口服吸收较差。如格隆溴铵GlycopyrroniumBromide、奥芬溴铵OxyphenoniumBromide、溴丙胺太林PropanthelineBromide等。第36页，共65页，星期日，2025年，2月5日第37页，共65页，星期日，2025年，2月5日溴丙胺太林

PropanthelineBromide溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-[2-(9H-呫吨-9-基甲酰氧基)乙基]-2-丙铵；N-Methyl-N-(1-methylethyl)-N-[2-(9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxy]ethyl]-2-ropaniniumbromide，又名普鲁本辛（Probanthine）。第38页，共65页，星期日，2025年，2月5日溴丙胺太林本品具有胃肠道选择性，抑制胃肠道平滑肌的作用较强，且较持久，很少发生中枢作用。适用于胃及十二指肠溃疡、胃炎、幽门痉挛、胰腺炎、结肠痉挛、妊娠呕吐及多汗等。第39页，共65页，星期日，2025年，2月5日溴丙胺太林合成的关键是构造呫吨酮环，可以水杨酸苯酯为原料经高温裂解环合制成，也可将邻氯苯甲酸与苯酚在氢氧化钠和铜粉催化下制成邻苯氧基苯甲酸，再用浓硫酸加热环合制得。第40页，共65页，星期日，2025年，2月5日溴丙胺太林第41页，共65页，星期日，2025年，2月5日溴丙胺太林第42页，共65页，星期日，2025年，2月5日

三、M胆碱受体拮抗剂的构效关系Structure-ActivityRelationshipsofMuscarinicAntagonists

M受体拮抗剂的基本结构为：第43页，共65页，星期日，2025年，2月5日构效关系（1）R1和R2必须是饱和的或芳香的碳环或杂环，但环太大会增加立体位阻，妨碍与M受体的结合而降低活性。R1与R2可以相同，也可不同，R1和R2还可稠合成三元环。这些环状基团与M受体上相应的亲脂性区域通过疏水键或范德华力发生附加结合，阻断乙酰胆碱对受体的作用。（2）R3可以是H，OH，-CH2OH或-CONH2。当R3为-OH或-CH2OH时，成为与M受体结合的定位基团，与受体形成有利的氢键作用力，而使活性增大。第44页，共65页，星期日，2025年，2月5日构效关系（3）X部分可以无，此时为二环丙醇胺类；也可以是酯键结构，则为取代苯乙酸酯类。（4）氮原子可以为叔胺，也可以为季铵，后者活性更大。质子化的叔胺或季铵可以与M受体的负离子结合部位结合。第45页，共65页，星期日，2025年，2月5日构效关系（5）一般碳链长度n=2～4，但n=2时活性最大。取代苯乙酸酯类拮抗剂（n=2），质子化氮原子和苯环相距约5个原子，但采取扭曲型构象，拮抗活性大；二环丙醇胺类拮抗剂（n=2）仅相距3个原子，仍有较强的拮抗活性；如果为取代苯丙酸酯类（n=3），苯环和质子化氮原子