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γ-synuclein：乳腺癌新辅助化疗敏感性的关键预测因子与潜在治疗靶点

一、引言

1.1研究背景与意义

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着女性的健康。近年来，其发病率呈逐年上升趋势，据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症数据显示，乳腺癌新发病例数达226万人，首次超过肺癌，成为“全球第一大癌”。在中国，乳腺癌同样是女性发病率最高的恶性肿瘤，且发病年龄早，比西方国家平均早10-15年；确诊时临床分期相对较晚，中晚期患者较多，这也导致患者的生存期低于欧美国家。随着人口老龄化的加剧以及生活方式的改变，乳腺癌的防治形势愈发严峻。

新辅助化疗（NeoadjuvantChemotherapy，NAC）作为乳腺癌综合治疗的重要组成部分，已成为局部晚期乳腺癌（LocallyAdvancedBreastCancer，LABC）的标准治疗方案。新辅助化疗是指在实施局部治疗方法（如手术、放疗）前所做的全身化疗，其主要目的包括：缩小肿瘤体积，使原本不可手术的乳腺癌降期为可手术乳腺癌，提高手术切除率；使不可保乳的乳腺癌降期为可保乳的乳腺癌，增加患者保乳的机会；通过观察肿瘤对化疗药物的反应，获得体内药敏反应的相关信息，从而指导后续治疗，以期改善患者预后。多项研究表明，新辅助化疗能够使部分患者的肿瘤缩小，降低肿瘤分期，提高保乳率，并且对于某些对化疗敏感的患者，新辅助化疗可以显著改善其生存情况。

然而，乳腺癌新辅助化疗并非对所有患者都有效。尽管乳腺癌新辅助化疗的总体疗效相对较好，但仍有大约20％的患者不能从现有的各种化疗方案中获益，甚至由于疾病进展而失去手术根治机会。这些无效患者不仅承受了化疗带来的不良反应，如恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制等，还延误了最佳的手术治疗时机，导致病情恶化，生存质量下降。此外，新辅助化疗无效还会造成医疗资源的浪费，增加患者和社会的经济负担。因此，如何准确预测乳腺癌患者对新辅助化疗的敏感性，筛选出能够从新辅助化疗中获益的患者，避免无效化疗，成为当前乳腺癌治疗领域亟待解决的关键问题。

γ-synuclein（SNCG）作为一种在多种肿瘤中异常表达的蛋白质，近年来受到了广泛关注。研究发现，γ-synuclein在乳腺癌组织中高表达，并且与乳腺癌的侵袭、转移、预后等密切相关。γ-synuclein能够通过参与多种信号通路，如雌激素、AKT-mTOR、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和微管调节等信号通路，影响肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移以及化疗药物耐药性等。已有研究提示，γ-synuclein可能是预测乳腺癌新辅助化疗敏感性的一个潜在生物标志物。通过检测乳腺癌组织中γ-synuclein的表达水平，有可能为乳腺癌新辅助化疗的疗效预测提供重要依据，从而指导临床医生制定更加精准的治疗方案，提高乳腺癌患者的治疗效果和生存质量。因此，探讨γ-synuclein与乳腺癌新辅助化疗敏感性之间的关系具有重要的临床意义和应用价值。

1.2γ-synuclein概述

γ-synuclein，又称为SNCG、BCSG1（乳腺癌特异性基因1）和persyn，是突触核蛋白（synuclein）家族的重要成员之一。突触核蛋白家族由α-synuclein、β-synuclein和γ-synuclein三个成员组成，它们是一组氨基酸序列及结构高度同源的天然伸展蛋白。γ-synuclein基因定位于染色体10q23.2-23.3，其编码的蛋白质由127个氨基酸组成，相对分子质量约为14kDa。在结构上，γ-synuclein的N端具有以11个氨基酸残基为周期的双极性α螺旋结构，这种结构与载脂蛋白的双极性α螺旋极为相似，赋予了γ-synuclein可交换性的脂结合能力。C端则相对不保守，且具有较多的酸性氨基酸残基，这一结构特点使得γ-synuclein能够与多种分子相互作用，从而参与细胞内的多种生物学过程。

在正常生理状态下，γ-synuclein主要表达于神经系统的某些特定区域，如大脑的海马结构、嗅球等部位的突触前成分内。研究表明，γ-synuclein在神经系统的发育过程中发挥着重要作用，其表达高峰与突触发育的关键时期在时间上一致，提示它可能参与了突触的发育与可塑性调节。此外，γ-synuclein还可能在神经递质的释放、突触囊泡的循环等过程中发挥一定作用。然而，在正常的非神经组织中，γ-synuclein的表达水平通常较低或几乎检测不到。

近年来，γ-synuclein在肿瘤领域的研究受到了广泛关注。越来