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探秘人类与小鼠长链非编码RNA基因种系特异性：进化与功能的交织

一、引言

1.1研究背景与意义

在生命科学领域，基因调控机制一直是研究的核心热点。长链非编码RNA（longnon-codingRNA，lncRNA）作为基因调控网络中的关键组成部分，近年来受到了广泛关注。随着研究的不断深入，越来越多的证据表明lncRNA在众多生物学过程中发挥着不可或缺的作用，其重要性逐渐凸显。

小鼠作为医学研究中广泛应用的模型生物，在生命科学和生物医药相关领域发挥着重要作用。大量生物医学研究者利用小鼠建立人类疾病模型，特别是肿瘤模型，以研究人类疾病的发病机制、开发治疗药物以及评估药效和副作用。然而，许多研究发现，人类疾病的小鼠模型与人类疾病本身存在特性差异，在对药物的反应方面也不尽相同。有报道显示，基于小鼠模型开发的肿瘤治疗药物，仅有约5%在人类中具有安全且肯定的疗效。这一现象促使研究者深入思考，如何从基因层面更深入地理解种系差异对疾病研究的影响。

基因组研究揭示，不仅在人类与小鼠，而且在所有哺乳动物中都存在大量的lncRNA基因。这些lncRNA参与了包括X染色体沉默、基因组印记以及染色质修饰、转录激活、转录干扰、核内运输等多种重要的调控过程。同时，研究还发现基因组修饰对基因表达具有重要的调控作用，而DNA和组蛋白修饰酶通常由lncRNA携带到特定基因组位点，这一发现为从表观遗传学角度研究基因表达的种系差异提供了新的思路。

在这一背景下，探究人类与小鼠lncRNA基因的种系特异性具有重要的理论和实际意义。一方面，通过比较分析人类和小鼠lncRNA基因，明确其中保守的直系同源物以及具有物种特异性的lncRNA，有助于深入理解生物进化过程中基因调控网络的演变和适应性变化。另一方面，对于保守的直系同源lncRNA功能的研究，能够为解释人类疾病小鼠模型与人类疾病差异提供新的视角，为更准确地构建和解释人类疾病小鼠模型提供理论基础，进而推动生物医药领域的发展，为人类疾病的治疗和预防提供新的策略和靶点。

1.2长链非编码RNA概述

长链非编码RNA（lncRNA）是一类长度大于200核苷酸且不编码蛋白质的RNA分子。它由RNA聚合酶Ⅱ转录生成，并不一定都带多聚腺苷酸尾，在结构上类似mRNA。根据lncRNA在基因组上的位置，可分为正义lncRNA、反义lncRNA、双向lncRNA、基因间lncRNA和基因内lncRNA五类。

LncRNA具有一些显著的特征。其长度在200-100000nt之间，具有多样化的特点，不同种类的lncRNA在序列和结构上差异巨大。在亚细胞定位方面，lncRNA可以在细胞核和细胞质中发挥作用，一些主要位于细胞核，参与核内事件，如转录调控；而另一些则主要位于细胞质，影响细胞质中的代谢和信号传导。许多lncRNA能够与蛋白质相互作用，形成lncRNA-蛋白质复合物，这些复合物可以调控蛋白质的稳定性、亚细胞定位和功能。lncRNA还参与表观遗传调控，通过改变染色质的结构和修饰，如DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑等过程，来影响基因的表达，这对细胞分化、发育和疾病发生具有重要影响。在生物学功能上，lncRNA在胚胎发育、细胞周期调控、免疫应答、肿瘤发生和发展等多种生物学过程中都发挥着关键作用，其异常表达与多种疾病，如癌症、神经系统疾病和心血管疾病等相关联。

在基因表达调控中，lncRNA通过多种复杂的机制发挥作用。一些lncRNA可以在编码蛋白的基因上游启动子区转录，从而干扰下游基因的表达；或者抑制RNA聚合酶II，介导染色质重构以及组蛋白修饰，进而影响下游基因的表达。lncRNA能与编码蛋白基因的转录本形成互补双链，干扰mRNA的剪切，使其形成不同的剪切形式；也能在Dicer酶的作用下产生内源性siRNA。它还可以与特定蛋白质结合，调节相应蛋白的活性；作为结构组分与蛋白质形成核酸蛋白质复合体；结合到特定蛋白质上，改变该蛋白质的细胞定位；甚至可以作为小分子RNA，如miRNA、piRNA的前体分子。这些作用机制使得lncRNA在基因表达调控网络中占据重要地位，对维持细胞的正常生理功能和个体的发育进程至关重要。

1.3研究现状与问题提出

目前，对于人类与小鼠长链非编码RNA基因种系特异性的研究已经取得了一定的进展。研究人员通过生物信息学分析和实验验证等方法，对人类和小鼠的lncRNA进行了大量的鉴定和注释。一些研究表明，在人类和小鼠的基因组中存在着大量的lncRNA，并且部分lncRNA在进化上具有一定的保守性，这些保守的lncRNA可能在物种间具