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条件性社交恐惧小鼠模型：构建方法、评价指标与应用探索

一、引言

1.1研究背景与意义

在当今社会，社交恐惧症作为一种常见的神经精神疾病，正日益受到人们的关注。据世界卫生组织（WHO）调查显示，不同国家/地区的社交恐惧症终身患病率在0.2%-13%之间，其不仅严重影响患者的社交能力，还对患者的家庭生活、学习、工作以及恋爱交友等方面造成极大的负面影响，导致患者生活质量显著下降。例如，有患者因害怕在公众场合发言，错失重要的工作晋升机会；还有患者因恐惧社交，长期处于孤独状态，心理压力不断增大，进而引发其他心理问题。

不仅如此，社交恐惧症还常与抑郁症、药物依赖、焦虑症等其它神经精神疾病共发，并且会加重这些共患疾病的病情。如抑郁患者在患有社交恐惧症后，自杀倾向可能会显著增加。然而，尽管社交恐惧症给社会和家庭带来了沉重的负担，但由于其发病机制至今仍不甚清楚，目前临床上尚缺乏令人满意的疗法。

动物模型在研究人类疾病的发病机制和治疗方法中具有不可替代的重要作用。对于社交恐惧症的研究而言，构建合适的动物模型是深入探究其神经机制的关键。小鼠作为一种常用的实验动物，因其繁殖周期短、遗传背景清晰、便于实验操作等优点，成为构建社交恐惧模型的理想选择。通过构建条件性社交恐惧小鼠模型，能够模拟人类社交恐惧症的一些典型行为特征，为研究社交恐惧的神经机制提供了重要的工具。

以往研究中，采用条件性足底电击方式成功建立了小鼠社交恐惧行为模型，该模型症状可持续至少2周，且不伴随广泛性焦虑行为或抑郁样行为，具有良好的稳定性和特异性。另有研究利用操作性条件学习原理开发出的条件性社交恐惧模型，在小鼠中成功诱导出了强烈的社交恐惧表现，且模型小鼠只对特定的社交对象产生恐惧反应，在非社交领域的行为表现未受损。这些研究成果为进一步优化和完善条件性社交恐惧小鼠模型奠定了基础。

本研究旨在通过构建条件性社交恐惧小鼠模型，并对其进行全面评价，深入探究社交恐惧的神经机制，为开发更加有效的治疗方法提供理论支持和实验依据。这不仅有助于推动神经科学领域对社交恐惧症的研究，也有望为广大社交恐惧症患者带来新的治疗希望，具有重要的理论意义和临床应用价值。

1.2国内外研究现状

社交恐惧症动物模型的研究一直是神经科学领域的重要课题。国外在这方面的研究开展较早，取得了众多成果。例如，2008年，匈牙利的研究团队通过单次系列足底电击诱导创伤经历，观察到小鼠在社交行为和杏仁核功能上出现了持久变化，为社交恐惧模型的研究提供了早期的实验基础。此后，越来越多的研究致力于开发更有效的社交恐惧小鼠模型。

2021年，浙江大学医学院徐晗教授课题组在《NeuroscienceBulletin》发表论文，利用操作性条件学习原理开发出条件性社交恐惧模型。该模型通过特定的实验流程，成功在小鼠中诱导出强烈的社交恐惧表现。实验过程包括饲养环境适应、造模环境适应、造模以及行为学测试四个阶段。在造模阶段，每当小鼠与刺激鼠社交时就给予足底电击，从而使小鼠对社交产生恐惧。行为学测试结果表明，模型小鼠对刺激鼠的探索时间、探索次数和速度显著减少，且在探索过程中出现伸长身体这一恐惧表现。此外，将刺激鼠替换为物块后，模型小鼠对物块的探索并未出现异常，说明模型小鼠只对特定的社交对象产生恐惧反应。同时，通过旷场测试和强迫游泳测试证实，该模型未造成小鼠在非社交领域的行为表现受损。这一模型的建立为研究社交恐惧的神经机制提供了重要工具，具有良好的特异性和稳定性。

国内的相关研究也在不断推进。军事医学科学院毒物药物研究所的赵楠、张黎明和李云峰

1.3研究目标与内容

本研究旨在通过特定的实验方法，构建稳定且特异性强的条件性社交恐惧小鼠模型，并建立一套科学有效的评价体系，以深入研究社交恐惧的神经机制。具体研究内容如下：

条件性社交恐惧小鼠模型的构建：参考已有的研究方法，采用操作性条件学习原理，利用条件性恐惧箱等设备，通过给予小鼠在社交时进行足底电击的刺激，诱导其产生社交恐惧行为。在构建过程中，严格控制实验条件，包括电击强度、电击次数、刺激鼠的选择等，以确保模型的稳定性和可重复性。

确定模型的评价指标：行为学测试是评价小鼠社交恐惧模型的重要手段。通过社交偏好-回避范式、三箱社交范式等经典的行为学测试方法，测量小鼠对刺激鼠的探索时间、探索次数、探索速度等指标，以评估其社交恐惧程度。同时，利用旷场测试、强迫游泳测试等方法，检测模型小鼠在非社交领域的行为表现，以确定模型是否只影响社交行为，而不影响其他行为。

模型的验证与优化：对构建好的模型进行验证，通过比较模型小鼠与正常小鼠在各项行为学测试中的表现，以及与其他社交恐惧模型小鼠的对比，验证模型的有效性和特异性。根据验证结果，对模型进行优化，进一步提高模型的质量。

探索社交恐惧的神经机制：