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动脉粥样硬化如何形成

一、血管内皮损伤：病变起始的关键环节

动脉粥样硬化的形成是一个多阶段、多因素参与的病理过程，其起始环节与血管内皮功能异常密切相关。正常情况下，血管内皮细胞（覆盖于血管内壁的单层细胞）不仅是血液与血管壁间的物理屏障，还能通过分泌一氧化氮（NO）、前列环素（PGI?）等物质调节血管张力、抑制血小板聚集及白细胞黏附，维持血管内环境稳定。

1.内皮损伤的常见诱因

多种外界因素会破坏内皮细胞的正常功能，导致其屏障作用减弱。例如，长期高血压会使血流对血管壁的剪切力增加，直接损伤内皮细胞；吸烟产生的尼古丁、一氧化碳等物质可干扰内皮细胞的代谢活动，降低其抗氧化能力；高血糖（如糖尿病状态）会通过糖基化终末产物（AGEs）沉积，损伤内皮细胞的结构完整性；此外，高血脂（尤其是低密度脂蛋白胆固醇，LDL-C水平升高）会使LDL-C更容易穿透内皮间隙，引发后续病理反应。

（1）剪切力异常的具体影响

正常血管内皮可感知血流产生的剪切力并作出适应性调节，但当血压持续升高或血管局部狭窄（如分叉处）时，异常的剪切力会导致内皮细胞骨架变形、连接结构松散，细胞间缝隙增大，使血液中的大分子物质（如LDL-C）更易渗透进入内皮下层。

（2）代谢毒性物质的累积效应

高血糖状态下，葡萄糖与蛋白质发生非酶促反应生成AGEs，这些物质会与内皮细胞表面的受体（RAGE）结合，激活炎症信号通路，促使内皮细胞分泌黏附分子（如血管细胞黏附分子-1，VCAM-1），吸引血液中的单核细胞附着。

2.内皮损伤后的早期变化

内皮细胞受损后，其功能从“保护性”向“促炎促凝”转变。一方面，内皮细胞会减少NO的分泌（NO具有扩血管、抑制血小板聚集的作用），导致血管收缩性增强；另一方面，内皮细胞表面会表达更多黏附分子（如E-选择素、ICAM-1），促使血液中的单核细胞、淋巴细胞黏附并迁移至内皮下层，为后续脂质沉积和炎症反应奠定基础。

二、脂质沉积与泡沫细胞形成：病变进展的核心步骤

内皮下层的微环境改变后，血液中的LDL-C会通过受损的内皮间隙渗透进入该区域。由于内皮下层缺乏有效的胆固醇逆向转运机制（将胆固醇运回血液的过程），LDL-C会在此处滞留并发生氧化修饰，形成氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）。

1.氧化LDL的致病性

ox-LDL具有强细胞毒性，可直接损伤内皮下层的基质成分（如胶原蛋白、弹力纤维），同时激活局部的免疫反应。具体表现为：ox-LDL会被单核细胞衍生的巨噬细胞表面的清道夫受体（如SR-A、CD36）识别并大量摄入，导致巨噬细胞内胆固醇酯过度堆积，形成胞质内充满脂滴的泡沫细胞（即动脉粥样硬化斑块中“脂质核心”的主要成分）。

（1）泡沫细胞的形成过程

血液中的单核细胞在黏附分子作用下黏附于内皮，随后通过变形运动穿过内皮间隙进入内皮下层，分化为巨噬细胞。巨噬细胞通过清道夫受体无限制地摄取ox-LDL（区别于正常LDL受体的负反馈调节），当细胞内脂滴累积到一定程度（通常超过细胞体积的60%），细胞形态发生改变，成为泡沫细胞。

（2）泡沫细胞的双重作用

泡沫细胞一方面通过吞噬ox-LDL减少其对组织的直接损伤，但另一方面，过度堆积的泡沫细胞会因脂滴破裂而死亡，释放出大量胆固醇结晶和炎症因子（如肿瘤坏死因子-α，TNF-α；白细胞介素-6，IL-6），进一步加剧局部炎症反应，并吸引更多单核细胞迁入，形成恶性循环。

2.平滑肌细胞的参与

随着病变进展，血管中膜的平滑肌细胞（SMC）会在内皮下层炎症因子（如血小板衍生生长因子，PDGF；成纤维细胞生长因子，FGF）的刺激下，发生表型转化——从收缩型（维持血管张力）转变为合成型（分泌细胞外基质），并迁移至内皮下层。合成型SMC会分泌大量胶原蛋白、弹力纤维等基质成分，在脂质核心周围形成纤维帽，此时病变从早期的“脂质条纹”发展为“纤维斑块”。

三、炎症反应与斑块进展：病变复杂化的驱动因素

动脉粥样硬化本质上是一种慢性炎症性疾病，炎症细胞（如巨噬细胞、T淋巴细胞）及其分泌的炎症因子贯穿病变始终，并推动斑块向不稳定方向发展。

1.慢性炎症微环境的形成

内皮下层的ox-LDL、泡沫细胞坏死释放的内容物（如胆固醇结晶）可激活先天免疫反应，通过Toll样受体（TLR）信号通路诱导巨噬细胞分泌IL-1β、IL-18等炎症因子；同时，T淋巴细胞被激活后会分泌干扰素-γ（IFN-γ），进一步增强巨噬细胞的促炎活性。这些炎症因子会刺激内皮细胞持续表达黏附分子，吸引更多炎症细胞浸润，形成“炎症-损伤-更严重炎症”的正反馈循环。

（1）基质金属蛋白酶（MMPs）的作用

炎症因子（如TNF-α、IL-1β）可诱导巨噬细胞和平滑肌细胞分泌MMPs（如MMP-1、MMP-9），这类酶能降解纤维帽中的胶原蛋白和弹力纤维。当MMPs的分泌量超过组织金属蛋白酶抑制