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重组大肠杆菌：开启辛伐他汀全生物合成新时代

一、引言

心血管疾病已成为全球范围内威胁人类健康的主要疾病之一。据世界卫生组织（WHO）统计，心血管疾病每年导致的死亡人数占全球总死亡人数的近30%，是当之无愧的“头号健康杀手”。在中国，心血管病的形势同样严峻。《中国心血管病报告2018》显示，我国心血管病患病率及死亡率仍处于上升阶段，推算心血管病现患人数为2.9亿，死亡率居首位，占居民疾病死亡构成的40%以上，农村心血管病死亡率持续高于城市。从2009年起，农村心血管病死亡率持续高于城市水平，2016年，农村心血管病死亡率为309.33/10万，城市心血管病死亡率为265.11/10万。同时，心脑血管病住院总费用快速增加，自2004年至今，年均增速远高于国民生产总值增速，给社会和家庭带来了沉重的经济负担。

辛伐他汀作为一种重要的他汀类药物，在心血管疾病的防治中发挥着关键作用。它属于HMG-CoA还原酶抑制剂，能够抑制肝脏中胆固醇的合成，从而有效降低血液中的低密度脂蛋白（LDL）和总胆固醇水平，减少心血管疾病的风险。大量临床研究表明，辛伐他汀不仅可以降低血脂，还具有抗炎、抗氧化等作用，有助于延缓动脉粥样硬化的进程，降低心肌梗死、中风等心血管事件的发生风险。对于已有冠心病或心血管疾病高危风险的人群，辛伐他汀的预防效果尤为显著。

传统的辛伐他汀生产方法主要是化学合成法和半合成法。化学合成法步骤繁琐，反应条件苛刻，需要使用大量的有机溶剂和催化剂，不仅成本高昂，而且对环境造成较大的污染。半合成法通常以洛伐他汀为原料，经过水解、保护羟基、酰化、醇解等多步反应得到辛伐他汀。然而，这种方法也存在一些问题，如原料洛伐他汀的来源有限，生产过程复杂，副反应较多，导致产品收率和纯度受到一定影响。

随着生物技术的飞速发展，利用重组大肠杆菌全细胞催化合成辛伐他汀的方法逐渐受到关注。这种方法具有诸多优势，首先，重组大肠杆菌可以通过基因工程技术进行改造，使其高效表达参与辛伐他汀合成的关键酶，从而提高合成效率。其次，全细胞催化反应在温和的条件下进行，避免了化学合成法中高温、高压等苛刻条件的使用，减少了对设备的要求和能源的消耗。此外，生物合成过程具有高度的选择性和特异性，能够减少副反应的发生，提高产品的纯度和质量。而且，以可再生的生物质为原料，符合可持续发展的理念，具有良好的环境效益。因此，研究重组大肠杆菌全细胞催化合成辛伐他汀具有重要的理论意义和实际应用价值，有望为辛伐他汀的生产开辟一条新的绿色、高效的途径。

二、辛伐他汀概述

（一）结构与功能

辛伐他汀（Simvastatin），化学名为3,4,7-三羟基-9-(2,6,6-三甲基-1-氧代-1-环己烯基)-3-氧代-6-氧代-1-氧代-1-氢-2-吡啶甲酸，其化学结构具有独特的特点。它是在洛伐他汀的基础上，对十氢萘环的侧链进行改造而得到的半合成他汀类药物。这种结构上的修饰使得辛伐他汀在亲脂性和活性方面相较于洛伐他汀略高，更有利于其发挥药理作用。

辛伐他汀的主要功能是调节血脂，其作用机制主要是通过抑制肝脏中的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的活性，从而阻断胆固醇合成的关键步骤，减少胆固醇的合成。当胆固醇合成减少时，肝细胞表面的低密度脂蛋白（LDL）受体表达会增加，LDL受体与血液中的LDL结合，将其摄取进入肝细胞内进行代谢，从而降低血液中的LDL水平，进而降低总胆固醇（TC）水平。此外，辛伐他汀还可以抑制肝脏内甲基戊二酰辅酶还原成多烯脂肪酸，减少极低密度脂蛋白（VLDL）和甘油三酯（TG）的合成，对甘油三酯的调节也有一定作用。除了降脂作用外，辛伐他汀还具有抗炎、抗氧化和稳定粥样硬化斑块等作用。它可以抑制炎症介质的产生，如缓激肽、白介素等，减轻血管内皮的炎症和损伤。同时，通过降低HMG-CoA还原酶的活性，减少脂质和坏死物质的积聚，抑制纤维组织的增生，稳定冠状动脉粥样硬化斑块，延缓动脉粥样硬化的进程。

（二）临床应用与市场前景

辛伐他汀在临床上有着广泛的应用。首先，它是治疗高脂血症的常用药物。对于原发性高胆固醇血症，包括杂合子家族性高胆固醇血症、高脂血症或混合性高脂血症的患者，当饮食控制及其他非药物治疗不理想时，结合饮食控制，辛伐他汀可有效降低低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇及总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇的比率。对于纯合子家族性高胆固醇血症患者，结合饮食控制及非饮食疗法，也可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白b。其次，在冠心病的防治方面，辛伐他汀发挥着重要作用。对于冠心病合并高胆固醇