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MRTF-A在Tg2576小鼠脑神经元中的调控机制：凋亡与自噬的新视角

一、引言

1.1研究背景与意义

阿尔茨海默病（Alzheimersdisease，AD）是一种常见的神经退行性疾病，严重威胁着老年人的健康和生活质量。随着全球人口老龄化的加剧，AD的患病率逐年上升。据《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示，每3秒钟，全球就会新增一位痴呆症患者，其中约60%-70%患有AD。我国目前约有1000万AD患者，面临着公众认知程度低、患者就诊率低、缺少创新且有效的治疗手段，家庭及社会照顾成本高等现状。AD主要表现为进行性的认知功能障碍和行为异常，其病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑、tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结、神经元丢失以及神经炎症等。然而，尽管对AD的研究已经取得了一定进展，但目前其发病机制仍未完全明确，也缺乏有效的根治方法。

在AD的研究中，动物模型是不可或缺的工具。Tg2576小鼠是一种广泛使用的AD小鼠模型，其在仓鼠朊病毒启动子驱动下过表达具有瑞典突变（K670N/M671L）的人类APP基因。该模型小鼠在2月龄时脑内Aβ含量增高，4-5月龄时增高更为明显，9月龄后小鼠大脑切片刚果红染色见斑块沉淀，6月龄时水迷宫实验中小鼠表现出空间记忆障碍，10月龄时出现神经炎症，同时可见突触的丢失和小胶质细胞增生，出现树突棘稳定性受损和突触可塑性降低，9月龄时显示空间相关的学习记忆能力受损，12月龄时Tg2576小鼠才通过新物体识别实验表现出认知障碍。Tg2576小鼠能够较好地模拟AD患者脑内Aβ的沉积过程以及相关的认知功能障碍和神经病理变化，为研究AD的发病机制和治疗方法提供了重要的研究对象。

心肌素相关转录因子A（Myocardin-relatedtranscriptionfactorA，MRTF-A）作为一个重要的转录调节因子，在多种生理和病理过程中发挥着关键作用。在心血管系统中，MRTF-A参与心肌肥大、动脉粥样硬化等疾病的发生发展过程。近期研究发现，巨噬细胞中MRTF-A在调节炎症和活性氧产生中起关键作用，且MRTF-A与H3K9甲基转移酶KDM3A相互作用，共激活转录因子SP1调节巨噬细胞表面整合素ITGB2转录，促进巨噬细胞与内皮细胞的交互作用，进而在心肌肥大的发病机制中发挥重要作用。然而，MRTF-A在神经系统尤其是AD中的作用研究相对较少。越来越多的证据表明，细胞凋亡和自噬异常在AD的发病机制中扮演着重要角色。神经元凋亡导致大量神经元丢失，破坏神经环路的完整性，直接影响大脑的正常功能；自噬功能障碍则会导致细胞内异常蛋白和受损细胞器的积累，进一步加重神经细胞的损伤。因此，探讨MRTF-A对Tg2576小鼠脑神经元凋亡和自噬的影响及机制，对于深入理解AD的发病机制具有重要意义。

从治疗角度来看，目前AD的治疗主要以改善症状为主，缺乏能够有效阻止疾病进展的药物。若能明确MRTF-A在AD中的作用机制，可能为AD的治疗提供新的靶点和思路。通过调节MRTF-A的表达或活性，有可能干预神经元凋亡和自噬过程，从而延缓AD的病情发展，为AD患者带来新的治疗希望。

1.2Tg2576小鼠模型概述

Tg2576小鼠是一种被广泛应用于阿尔茨海默病研究的转基因小鼠模型。其构建基于对AD发病机制中关键因素——β-淀粉样蛋白（Aβ）的深入研究。在AD患者大脑中，Aβ的异常聚集和沉积被认为是疾病发生发展的核心病理过程之一。Tg2576小鼠正是通过在仓鼠朊病毒启动子驱动下过表达具有瑞典突变（K670N/M671L）的人类APP基因，来模拟这一关键病理变化。

这种瑞典突变使得APP蛋白在β分泌酶切割位点处的切割增加，进而导致Aβ40和Aβ42的产生显著增多。Aβ42因其更容易聚集形成寡聚体和纤维状沉淀，在AD的病理过程中具有更强的神经毒性。随着Tg2576小鼠年龄的增长，脑内Aβ的沉积逐渐增多。在2月龄时，小鼠脑内Aβ含量开始增高，到4-5月龄时增高更为明显，这一阶段可视为Aβ在脑内的早期积累过程。9月龄后，通过小鼠大脑切片刚果红染色可清晰地观察到斑块沉淀，表明Aβ已聚集形成典型的老年斑，这是AD的重要病理标志之一。

在行为学方面，Tg2576小鼠也表现出与AD患者相似的认知功能障碍。在6月龄时，通过水迷宫实验可以检测到小鼠出现空间记忆障碍，这表明其海马体相关的空间学习和记忆能力受到了损害。10月龄时，小鼠出现神经炎症，同时可见突