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SopA与OPTN蛋白突变株：解锁沙门氏菌侵染机制的新钥匙

一、引言

1.1研究背景

1.1.1沙门氏菌侵染危害

沙门氏菌（Salmonella）是一种广泛分布于自然界的革兰氏阴性兼性厌氧菌，隶属于肠杆菌科，是一类对人类和动物健康构成极大威胁的致病菌。其传播途径广泛，涵盖食物传播、接触传播和气溶胶传播等，其中食物传播是最为主要的方式，常见于肉类、蛋类、奶制品以及蔬菜等食品中。

在人类健康方面，沙门氏菌感染可引发多种疾病。食物中毒是最为常见的病症，患者通常会出现恶心、呕吐、腹泻、腹痛等消化系统症状，严重感染时，甚至可能导致脱水、休克等危及生命的情况。此外，沙门氏菌还可能引发全身感染，出现发热、寒战等症状，若未能及时治疗，病情恶化可发展为败血症。对于孕妇、婴幼儿、老年人等特定人群，沙门氏菌感染可能引发更为严重的并发症，例如孕妇感染可能增加早产、流产的风险。据世界卫生组织报道，自1985年以来，全球范围内由沙门氏菌引起的确诊患病人数显著攀升，在部分欧洲国家甚至增加了5倍。在我国内陆地区，细菌性食物中毒事件中，有70%-80%是由沙门氏菌所致。

在畜牧业领域，沙门氏菌同样带来了巨大的挑战。在家禽方面，可引发禽白痢、禽伤寒、禽副伤寒等疾病，其中禽副伤寒在公共卫生方面意义重大，许多人类沙门氏菌感染的暴发都与禽肉和禽蛋产品中携带副伤寒沙门氏菌有关。在养猪业中，猪霍乱沙门氏菌侵入血液可引发菌血病或败血症，给养猪户造成严重的经济损失。不仅如此，沙门氏菌感染还会影响动物的生长性能和养殖效益，降低肉、蛋、奶等畜产品的质量和产量。

随着抗生素的过度使用，沙门氏菌耐药菌株不断涌现，使得感染的治疗面临严峻挑战。因此，深入探究沙门氏菌的致病机制，寻找新的防治靶点和策略，具有重要的现实意义。

1.1.2研究蛋白的重要性

在沙门氏菌侵染宿主的复杂过程中，SopA蛋白和OPTN蛋白发挥着关键作用。

SopA蛋白作为沙门氏菌三型分泌系统（T3SS）分泌的效应蛋白之一，在沙门氏菌的致病过程中扮演着多重角色。一方面，SopA蛋白能够干扰宿主细胞的正常信号传导。研究表明，它可以靶向宿主细胞的线粒体，影响线粒体的功能，进而干扰细胞的能量代谢和凋亡信号通路。在肠沙门氏菌血清都柏林感染的细胞中，SopA1-347融合到两个羧基末端血凝素标签后，可部分与线粒体共定位，且100到347位氨基酸足以将SopA靶向线粒体。另一方面，SopA蛋白参与控制中性粒细胞渗入和细胞骨架重组的不同阶段，通过调节宿主细胞的免疫应答和细胞骨架结构，为沙门氏菌在细胞内的生存和增殖创造有利条件。

OPTN蛋白，即Optineunin蛋白，是宿主细胞内的一种自噬调节蛋白，在宿主防御沙门氏菌感染中发挥着重要作用。OPTN蛋白可以通过识别沙门氏菌表面的特定分子，招募自噬相关蛋白，启动自噬过程，将沙门氏菌包裹并降解，从而限制沙门氏菌在细胞内的增殖。磷酸化修饰能促进自噬受体OPTN与LC3结合，介导沙门氏菌通过自噬途径被清除。此外，OPTN蛋白还参与调节宿主细胞的炎症反应，通过与多种炎症信号通路的关键分子相互作用，调控炎症因子的表达和释放，影响宿主的免疫防御能力。

鉴于SopA蛋白和OPTN蛋白在沙门氏菌侵染过程中的重要作用，研究它们的突变株对沙门氏菌侵染的影响，有助于深入揭示沙门氏菌与宿主细胞相互作用的分子机制，为开发新型抗沙门氏菌感染的药物和防治策略提供理论基础。

1.2国内外研究现状

国内外学者针对SopA蛋白、OPTN蛋白以及它们的突变株对沙门氏菌侵染影响展开了一系列研究。

在SopA蛋白研究方面，国外研究人员Layton等发现沙门氏菌效应蛋白SopA在肠沙门氏菌血清都柏林感染的细胞中，部分与线粒体共定位，且明确了100-347位氨基酸是靶向线粒体的关键区域。Zhang等对SopA蛋白在沙门氏菌发病机制中的生化特性及功能进行了研究。国内研究也关注到SopA蛋白在沙门氏菌致病过程中干扰宿主细胞信号传导以及参与细胞骨架重组等方面的作用，但对于SopA蛋白突变株如何影响其与宿主细胞线粒体的相互作用，以及这种影响对沙门氏菌侵染效率的具体机制研究还不够深入。

关于OPTN蛋白，国外有研究通过酵母双杂交筛选到与OPTN蛋白相互作用的肿瘤抑制基因HACE1，发现HACE1能够促进OPTN的泛素化，进而调节细胞内自噬活性。国内研究也证实了OPTN蛋白在介导沙门氏菌自噬清除以及调节炎症反应中的重要作用。然而，对于OPTN蛋白突变后，其识别沙门氏菌的能力、招募自噬相关蛋白的过程以及对炎症信号通路调控的改变等方面，仍存在研究空白。

在两者突变株对沙门氏菌侵染影响的综合研究上，目前国内