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探秘IL-37：解锁抑制磨损颗粒诱导炎性骨溶解的分子密码

一、引言

1.1研究背景与意义

人工关节置换术是治疗终末期关节疾病的有效手段，能显著缓解疼痛、改善关节功能，提高患者的生活质量。然而，术后磨损颗粒诱导的炎性骨溶解是导致假体松动、手术失败的主要原因之一，严重影响了人工关节的使用寿命和患者的远期疗效。炎性骨溶解的发生机制复杂，涉及多种细胞和细胞因子的参与，目前的治疗方法仍存在诸多局限性。因此，深入探究炎性骨溶解的发病机制，寻找有效的治疗靶点，具有重要的临床意义。

白细胞介素-37（IL-37）作为一种新型的抑炎细胞因子，近年来在炎症相关疾病的研究中备受关注。已有研究表明，IL-37能够抑制多种炎症细胞的活化和炎症因子的释放，发挥广泛的抗炎作用。然而，IL-37在磨损颗粒诱导的炎性骨溶解中的作用及机制尚未完全明确。本研究旨在探讨IL-37对磨损颗粒诱导炎性骨溶解的抑制作用及其潜在机制，为临床防治炎性骨溶解提供新的理论依据和治疗策略。

1.2炎性骨溶解研究现状

人工关节置换术后，假体与周围组织相互摩擦产生的磨损颗粒，如聚乙烯、金属和陶瓷颗粒等，会激活机体的免疫反应。这些磨损颗粒被巨噬细胞、单核细胞等吞噬后，促使细胞释放大量促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）等。这些促炎细胞因子一方面招募更多的炎症细胞到假体周围，形成慢性炎症环境；另一方面，它们刺激破骨细胞前体细胞分化为成熟破骨细胞，并增强破骨细胞的活性，促进骨吸收。同时，炎症因子还抑制成骨细胞的活性和骨形成，打破了骨代谢的平衡，最终导致炎性骨溶解的发生。

当前，针对炎性骨溶解的治疗手段主要包括药物治疗、物理治疗和手术治疗。药物治疗方面，双膦酸盐类药物通过抑制破骨细胞的活性来减少骨吸收，但长期使用可能导致颌骨坏死、非典型骨折等不良反应；地诺单抗作为一种靶向核因子κB受体活化因子配体（RANKL）的单克隆抗体，能有效抑制破骨细胞的分化和功能，但存在感染、低钙血症等风险。物理治疗如体外冲击波治疗、脉冲电磁场治疗等，虽有一定的疗效，但作用机制尚不明确，且治疗效果个体差异较大。对于严重的炎性骨溶解导致假体松动的患者，通常需要进行翻修手术，但翻修手术难度大、并发症多，给患者带来巨大的痛苦和经济负担。

1.3IL-37研究现状

IL-37最早于2000年由Bufler通过生物信息学分析发现，最初被命名为IL-1F7，2010年正式更名为IL-37。人IL-37基因位于2号染色体上，编码段全长3kb，主要含有6个外显子，存在5种剪切异构体（IL-37a-e），均不包含典型的信号肽。其中IL-37b基因包含相对最完整的一套外显子，能够编码218个氨基酸残基，可翻译出相对分子质量24000的蛋白质。IL-37b和IL-37c的外显子1可编码潜在的胱天蛋白酶1（caspase-1，Cas1）切割位点，其与IL-37的核移位有关。

IL-37具有独特的生物学特性，它既可以在细胞内发挥作用，也可以分泌到细胞外调节免疫反应。在细胞内，IL-37前体在受到促炎信号刺激后，被caspase-1切割，暴露出羧基结构域，与内源性Sma和Mad相关蛋白3（Smad3）结合，从而抑制促炎基因的转录。在细胞外，IL-37可以与IL-18受体α（IL-18Rα）结合，竞争性抑制IL-18与IL-18Rα的结合，减少IFN-γ等促炎因子的产生；IL-37还可以与IL-1受体8（IL-1R8）形成复合物，通过抑制髓样分化因子88（MyD88）依赖的信号通路，阻断核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等促炎信号的传导。

近年来，IL-37在多种炎症相关疾病中的作用得到了广泛研究。在呼吸系统疾病中，IL-37能够减轻哮喘小鼠模型的气道炎症和高反应性；在心血管系统疾病中，IL-37可抑制动脉粥样硬化斑块的形成和炎症反应；在自身免疫性疾病中，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等，IL-37的表达水平与疾病的活动度呈负相关，提示其可能具有潜在的治疗价值。

1.4研究目的与内容

本研究旨在探究IL-37对磨损颗粒诱导炎性骨溶解的抑制作用及机制，具体研究内容如下：

建立磨损颗粒诱导炎性骨溶解的细胞模型和动物模型，观察IL-37对模型中细胞生物学行为和骨溶解程度的影响。

分析IL-37抑制磨损颗粒诱导骨吸收的作用