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探秘IL-35：免疫耐受微环境与肿瘤血管生成的关键纽带

一、引言

1.1研究背景

肿瘤，作为严重威胁人类健康的重大疾病，其发病机制复杂，涉及多个生理病理过程的异常。在肿瘤的发生发展进程中，免疫耐受微环境的形成以及肿瘤血管生成扮演着关键角色，它们为肿瘤细胞的生存、增殖、侵袭和转移提供了有利条件。深入探究这两个关键过程的分子机制，对于开发更为有效的肿瘤治疗策略具有重要意义。

白细胞介素-35（IL-35）作为IL-12家族中的新成员，自2007年被首次发现以来，在免疫学和肿瘤学领域引发了广泛关注。它是一种由EB病毒诱导基因3（EBI3）和IL-12p35组成的异源二聚体细胞因子，主要由调节性T细胞（Treg）分泌，在免疫调节中发挥着重要作用。在感染性疾病、自身免疫性疾病以及器官移植等方面，IL-35已被证实参与其中并发挥独特作用。比如在实验性自身免疫性脑炎、自身免疫性葡萄膜炎、类风湿性关节炎、原发性胆汁性肝硬化等动物模型中，IL-35均展现出一定的保护作用，这主要源于其能够抑制炎症反应和调节免疫细胞的功能。

近年来，越来越多的研究聚焦于IL-35与肿瘤的关系，发现其在肿瘤的发生发展中同样扮演着重要角色。一方面，IL-35在多种恶性肿瘤组织中呈现高表达，如胰腺癌、乳腺癌、鼻咽癌、黑色素瘤、恶性B细胞淋巴瘤等。另一方面，研究表明肿瘤细胞分泌的IL-35能够通过多种途径促进肿瘤的生长和转移，其中促进肿瘤血管生成的作用逐渐成为研究热点。肿瘤血管生成是一个复杂的过程，受到多种促血管生成因子的调控，包括血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子、基质金属蛋白酶、整合素、转化生长因子、白细胞介素-8、血小板源性生长因子等。VEGF家族是目前已知最重要的促血管生成因子之一，被广泛认为是抗血管生成治疗的重要靶点，针对VEGF通路的抗血管生成药物在临床治疗和研究中应用越来越广泛。然而，这些药物的临床效果却不尽如人意，存在初期效果尚可但后期易出现耐药现象，这很大程度上是由于肿瘤血管生成途径繁多、机制复杂，针对某一位点或通路的抑制容易被其他旁路所代偿。因此，深入研究IL-35在肿瘤血管生成中的作用及机制，对于揭示肿瘤血管生成的复杂调控网络，寻找新的肿瘤治疗靶点具有重要的理论和实践意义。

1.2研究目的与意义

本研究旨在深入探究IL-35在免疫耐受微环境形成及肿瘤血管生成中的作用及其潜在机制。通过系统研究IL-35在这两个关键过程中的具体作用和分子机制，有望揭示肿瘤发生发展的新机制，为肿瘤治疗提供新的理论依据和潜在靶点。

在肿瘤治疗方面，当前的治疗手段虽然取得了一定进展，但仍面临诸多挑战，如耐药性和不良反应等问题。IL-35作为肿瘤微环境中的关键调节因子，其在肿瘤血管生成中的作用机制研究可能为抗血管生成治疗提供新的思路和靶点。通过干预IL-35相关信号通路，有可能开发出更为有效的抗血管生成治疗策略，提高肿瘤治疗的效果，减少耐药性的发生，改善患者的预后。

此外，对IL-35在免疫耐受微环境形成中的作用机制研究，有助于深入理解肿瘤免疫逃逸的机制，为肿瘤免疫治疗提供新的靶点和策略。通过调节IL-35的表达或活性，有可能打破肿瘤免疫耐受，增强机体的抗肿瘤免疫反应，提高免疫治疗的疗效。

在免疫疾病研究领域，IL-35的免疫调节作用使其成为研究自身免疫性疾病和炎症性疾病发病机制的重要靶点。深入了解IL-35的作用机制，不仅有助于揭示这些疾病的发病机制，还可能为开发新的治疗方法提供理论支持。

综上所述，本研究对于肿瘤治疗和免疫疾病研究具有重要的理论意义和潜在的临床应用价值，有望为相关领域的发展提供新的突破和方向。

二、IL-35概述

2.1IL-35的结构组成

IL-35作为IL-12细胞因子家族的重要成员，是一种由EB病毒诱导基因3（EBI3）和IL-12p35构成的异源二聚体。EBI3最初发现于EB病毒感染的B淋巴细胞，属于IL-6受体超家族成员，其编码分子是质量为34kD的糖蛋白，与IL-12p40有27%的氨基酸同源性。EBI3缺乏跨膜和信号结构域，以可溶性形式存在。IL-12p35编码分子是质量为35kD的糖蛋白，与IL-6、粒细胞集落刺激因子具有同源性，在人体组织中广泛存在。p35在缺乏β链时易在内质网错误折叠，只有与β链（如EBI3）结合后才能形成正确的二硫键并分泌到细胞外发挥作用。这种独特的异源二聚体结构赋予了IL-35区别于其他细胞因子的生物学活性和功能。

2.2IL-35的来源细