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EZH2及其介导的STAT3甲基化在常染色体显性多囊肾病中的作用及机制研究

一、引言

1.1研究背景

常染色体显性多囊肾病（AutosomalDominantPolycysticKidneyDisease，ADPKD）是一种常见的单基因遗传性肾病，发病率为1/400-1/1000，在终末期肾病病因中位居第四。我国约有150万患者，全球患者数量更是高达约1200万。其主要病理特征为双侧肾脏形成多个囊肿，且这些囊肿会进行性增长，最终导致肾脏结构和功能受损。同时，ADPKD还会累及多个脏器，如肝脏、脾脏、胰腺囊肿以及二尖瓣脱垂等。患者到60岁时，约50％会进展至终末期肾病，这不仅给患者本人带来极大的痛苦，也为社会及家庭带来了沉重的负担。

目前，ADPKD的发病机制尚未完全明确，临床上主要以对症治疗和防治并发症为主，缺乏针对病因的有效治疗药物，无法有效阻止疾病的进展。患者后期往往只能依靠透析或肾移植来维持生命，然而透析治疗会严重影响患者的生活质量，且肾移植面临着供体短缺、免疫排斥等诸多问题。因此，深入探究ADPKD的发病机制，寻找新的治疗靶点，对于改善患者的预后具有至关重要的意义。

在肿瘤研究领域，组蛋白H3赖氨酸甲基化酶（EnhancerofZesteHomolog2，EZH2）已成为研究热点和新靶点。EZH2能够催化组蛋白H3第27赖氨酸三甲基化，参与众多生命过程，在多种实体肿瘤中高表达，如肺癌、乳腺癌、膀胱癌等。它通过调节组蛋白的修饰，以表观遗传修饰的方式沉默肿瘤抑制因子的表达，从而加速肿瘤细胞的侵袭。而ADPKD中囊肿衬里上皮细胞不断增殖、去分化的过程与良性肿瘤有相似之处，这提示我们可以从肿瘤治疗研究中寻找ADPKD治疗的新方向。同时，信号转导和转录激活因子3（SignalTransducerandActivatorofTranscription3，STAT3）在细胞的增殖、分化、凋亡等过程中发挥着关键作用，其甲基化状态的改变可能与ADPKD的发病机制存在密切关联。因此，研究EZH2及其介导的STAT3甲基化在ADPKD中的作用，有望为揭示ADPKD的发病机制和开发新的治疗方法提供重要线索。

1.2研究目的与意义

本研究旨在深入探究EZH2及STAT3甲基化在常染色体显性多囊肾病中的作用及分子机制，具体目的如下：明确EZH2在ADPKD患者肾脏组织以及相关细胞模型和动物模型中的表达水平及活性变化；研究EZH2抑制剂对囊肿衬里上皮细胞增殖以及PKD1敲除小鼠肾囊肿生长的影响，并阐明其作用机制；探讨过表达EZH2对斑马鱼肾囊肿形成的影响；揭示EZH2及其介导的STAT3甲基化在ADPKD中的作用机制。

本研究具有重要的理论意义和临床应用价值。从理论方面来看，有助于深入理解ADPKD的发病机制，丰富对该疾病分子生物学机制的认识，为后续的相关研究提供新的思路和理论基础。在临床应用方面，若能证实EZH2及STAT3甲基化在ADPKD中的关键作用，有望将EZH2作为ADPKD治疗的新靶点，为开发针对ADPKD的特异性治疗药物提供依据，从而为ADPKD患者带来新的治疗希望，改善患者的预后和生活质量，减轻社会和家庭的经济负担。

1.3国内外研究现状

在常染色体显性多囊肾病的研究方面，国内外学者已取得了一定的进展。在发病机制研究中，目前已知85%的ADPKD患者是由PKD1基因突变引起，基因定位于16号染色体短臂，产物为多囊蛋白1（PC1）；约15%由PKD2基因突变引起，定位于4号染色体长臂，产物为多囊蛋白2（PC2）。近年来，炎症致病学说、纤毛致病学说等也受到广泛关注，研究发现多囊肾患者的囊液内存在IL-1β、IL-2、TNF-alpha（TNF-α）等趋化性细胞因子，且与多囊肾相关的蛋白如多囊蛋白-1、多囊蛋白-2等都分布在纤毛的基体和中心粒上。

在EZH2的研究中，国外学者对其在肿瘤中的作用研究较为深入，发现EZH2在多种肿瘤中高表达，与肿瘤的发生、发展和预后密切相关。例如在乳腺癌中，EZH2通过调控相关基因的表达促进肿瘤细胞的增殖和转移。国内研究也在不断跟进，部分研究聚焦于EZH2抑制剂的研发和应用，如恒瑞开发的新型、高效、选择性的口服EZH2抑制剂SHR2554，在临床前研究中显示出广谱抗肿瘤功效。

对于STAT3甲基化的研究，国外有研究表明其在炎症相关疾病以及肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用，甲基化状态的改变会影响STAT3的激活和下游基因的表达。国内研究则