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miR-148a-3p表达与原发性胆汁性胆管炎血瘀证发病机制关联探究

一、引言

1.1研究背景与意义

原发性胆汁性胆管炎（PrimaryBiliaryCholangitis，PBC）是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病，主要特征为肝内小胆管进行性损伤，进而引发胆汁淤积，最终可能发展为肝纤维化、肝硬化甚至肝衰竭。近年来，随着全球肝脏疾病谱的改变，PBC的发病率呈逐年上升趋势，特别是在我国，其疾病流行率已达全球较高水平。PBC严重危害患者的健康和生活质量，给社会带来沉重的医疗负担。患者不仅会出现乏力、瘙痒、黄疸等症状，还可能因胆汁淤积而发生高脂血症、脂溶性维生素缺乏和骨质疏松等并发症，晚期更会出现肝硬化相关表现，如门静脉高压、腹水、肝性脑病等，甚至增加肝细胞癌的发生风险。

血瘀证在PBC的发生发展过程中起着重要作用。中医认为，PBC的发病与肝郁脾虚、气滞血瘀等因素密切相关。肝主疏泄，调畅气机，若肝气郁结，疏泄失常，可导致气机不畅，血行瘀滞，形成血瘀证；脾虚则气血生化无源，气虚无力推动血液运行，亦可加重血瘀。临床研究表明，PBC患者常伴有血瘀证的表现，如面色晦暗、胁下痞块、舌质紫暗或有瘀斑瘀点等，且血瘀证的严重程度与疾病的进展和预后密切相关。深入研究PBC血瘀证的发病机制，对于提高中医对PBC的认识和治疗水平具有重要意义。

微小RNA（microRNA，miRNA）是一类长度约为19-24个核苷酸的非编码小RNA分子，通过与靶基因mRNA的3’端非转录区（3′untranslatedregion，3′UTR）互补配对，在转录后水平调控基因的表达，参与细胞的增殖、分化、凋亡、免疫调节等多种生物学过程。越来越多的研究发现，miRNA在多种疾病的发病机制中发挥着关键作用，成为近年来生命科学领域的研究热点之一。其中，miR148a-3p作为一种重要的miRNA，在多种疾病中表现出异常表达，并参与了疾病的发生发展过程。在肿瘤研究中，miR148a-3p被发现具有抑癌作用，可通过靶向调控相关基因的表达，抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭；在心血管疾病中，miR148a-3p也参与了心肌细胞的凋亡、纤维化等病理过程。然而，目前关于miR148a-3p在PBC血瘀证发病机制中的作用研究尚处于起步阶段，其具体机制仍不清楚。

本研究旨在探讨miR148a-3p表达与PBC血瘀证发病机制之间的关系，有望为揭示PBC的发病机制提供新的视角，为PBC的诊断和治疗提供潜在的生物标志物和治疗靶点。通过深入研究miR148a-3p在PBC血瘀证中的作用机制，我们可以更好地理解PBC的病理生理过程，为开发更加有效的治疗策略奠定基础，从而提高PBC患者的治疗效果和生活质量，具有重要的理论和临床意义。

1.2国内外研究现状

在国外，对于PBC发病机制的研究较为深入。众多研究表明，PBC是遗传易感个体在环境因素诱发下发生的自身免疫介导的胆管损伤。通过全基因组关联研究（GWAS），已鉴定出多个与PBC发病相关的基因位点，如FCRL3、INAVA、PRDM1等，这些基因位点的发现为从遗传角度筛查PBC高危人群提供了切入点。在环境因素方面，特定环境和感染暴露能通过自身耐受突破的分子模拟机制参与PBC的发生，有研究发现PBC高发地区土壤样本中检测到的人工合成化合物，经代谢后可模拟硫辛酸结构，结合到丙酮酸脱氢酶复合物中，以及反复尿路感染中的大肠杆菌可诱发人PDC-E2特异性抗体产生，提示特定病原微生物感染与PBC发病密切相关。在治疗方面，熊去氧胆酸（UDCA）是目前唯一的一线药物，然而约40%的患者对UDCA应答不佳，针对这部分患者，奥贝胆酸（OCA）、苯扎贝特等二线药物的研究取得了一定进展，奥贝胆酸可使部分患者达到满意治疗终点，苯扎贝特可有效缓解PBC患者的瘙痒症状。

国内对于PBC的研究也在不断深入。在发病机制研究方面，除了关注遗传和环境因素外，还从中医角度探讨PBC的发病机制，认为PBC与肝郁脾虚、气滞血瘀等密切相关。通过对PBC患者体质与证型的调查发现，患者体质以气郁质、气虚质多见，中医证型以肝郁脾虚、肝肾阴虚和瘀血阻络较常见，病位主要在肝、脾、肾。在诊断方面，针对不典型PBC的诊断难题，国内研究通过对AMA阳性且ALP正常人群的分析，结合肝脏病理学表现，形成了不典型PBC人群诊断治疗的新标准。在治疗方面，除了应用西医药物治疗外，中医药治疗PBC也取得了一定的临床疗效，中药复方或单味中药联合UDCA治疗，可改善患者的肝功能和临床症状。

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