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基于中国家系探究家族性皮质肌阵挛性震颤癫痫致病基因定位

一、引言

1.1研究背景与意义

癫痫作为一种常见的神经系统疾病，全球约有7000万患者，严重影响患者的生活质量和身心健康。其发病原因繁杂，包括遗传因素、脑部结构异常、代谢紊乱等。据统计，多达70％的癫痫患者都有遗传因素，家族性癫痫发作的风险在广泛性癫痫和局灶性癫痫分别比正常人高2.5倍和2.6倍。家族性皮质肌阵挛性震颤癫痫（FamilialCorticalMyoclonicTremorwithEpilepsy，FCMTE）作为一种较为罕见的常染色体显性遗传的特发性癫痫综合征，对其致病基因的研究具有重要的理论和实际意义。

从理论研究角度来看，FCMTE致病基因的定位有助于深入了解癫痫的发病机制。癫痫的发病机制复杂，涉及多个基因和信号通路的异常。通过对FCMTE致病基因的研究，可以揭示特定基因变异与癫痫发生之间的因果关系，为理解癫痫的分子病理机制提供关键线索。这不仅有助于丰富对癫痫疾病的认识，还能为其他类型癫痫的研究提供借鉴，推动整个癫痫领域的基础研究进展。

在临床应用方面，明确FCMTE致病基因对疾病的诊断、治疗和预防具有重要指导意义。精准诊断是精准治疗的前提，基因诊断作为明确遗传疾病诊断的金标准，能够帮助医生更准确地诊断FCMTE，避免误诊和漏诊。以FCMTE为例，其皮质肌阵挛性震颤和原发性震颤表现相似，但发病机理和治疗方法完全不同。通过基因诊断明确病因后，医生可以为患者制定个性化的治疗方案，提高治疗效果。对于有家族遗传史的人群，基因检测可以实现早期筛查和干预，预防疾病的发生或延缓疾病的进展，降低患者和家庭的负担，具有重要的社会和经济价值。

1.2FCMTE概述

FCMTE是一种较为罕见的常染色体显性遗传的特发性癫痫综合征，具有独特的临床症状和遗传模式。该病主要以成年期起病为特点，患者通常在成年后的某个阶段开始出现相关症状。皮质肌阵挛性震颤是其主要临床表现之一，这种震颤具有一定的特征性，与其他类型的震颤有所区别。患者的肢体、面部等部位会出现不自主的、短暂的肌肉收缩，导致快速、细微的震颤动作，这些震颤动作通常是由大脑皮质的异常电活动引起的，会对患者的日常生活造成一定影响，如影响手部的精细动作，导致书写、进食等活动困难。

除了皮质肌阵挛性震颤，FCMTE患者还会出现频率稀发的癫痫发作。癫痫发作的形式可能多种多样，包括全身性发作或部分性发作等。这些发作虽然频率相对较低，但每次发作都会给患者带来身体和心理上的伤害，严重影响患者的生活质量。随着病情的进展，部分患者还可能出现其他神经系统症状，如共济失调、认知障碍等，进一步加重患者的病情和生活负担。

在遗传模式方面，FCMTE呈现常染色体显性遗传。这意味着只要个体从父母一方继承了携带致病突变的基因，就有很大的概率发病。这种遗传模式使得FCMTE在家族中具有明显的传递特征，通过家族系谱的分析可以观察到疾病在世代间的连续传递。遗传早现现象也是FCMTE的一个特点，即发病年龄逐代提早，症状逐代加重，这可能与致病基因突变的特性以及遗传背景等因素有关。

1.3国内外研究现状

国外对FCMTE致病基因的研究起步较早，取得了一系列重要成果。日本学者在FCMTE研究方面处于领先地位，率先克隆出FCMTE致病基因，发现致病突变为SAMD12基因内含子区“TTTCA/TTTTA”五核苷酸重复序列高度异常扩展。他们通过对多个FCMTE家系的深入研究，利用先进的基因测序技术和分析方法，明确了该基因突变与疾病的紧密关联，为后续的研究奠定了坚实基础。此后，其他国家的研究团队也围绕FCMTE致病基因展开了深入研究，进一步验证和拓展了这一发现，对SAMD12基因的功能、突变机制以及与疾病表型的关系进行了多方面的探讨。

国内对FCMTE的研究也在逐步开展并取得了一定进展。中南大学湘雅医院唐北沙教授团队一直致力于FCMTE致病基因的定位与克隆研究工作。该团队历经十余年，采用了多种技术方法，包括微卫星Marker及SNPmarker定位分析、染色体高分辨核型分析、Array-CGH、全外显子组测序、靶向捕获测序和全基因组测序等，对多个中国FCMTE家系进行研究。最终，通过与美国费城儿童医院王凯教授以及北京希望组生物科技有限公司梁帆团队合作，运用OxfordNanopore和PacBioSequel的长读长测序技术（LRS），并结合针对STRexpansion检测敏感性高的RepeatHMM、inScan分析软件等，准确检测及鉴定出中国人群FCMTE致病基因SAMD12的五核苷酸重复序列高度异常扩展的致病变异，为中国FCM