阿片类镇痛药进展2讲课文档.pptVIP

泰勒宁临床试验与镇痛有效率

分析结论镇痛强度：泰勒宁为中等强度镇痛药，对于各种手术后以及晚期癌症引起的中度或重度急慢性疼痛具有良好的镇痛效果，有效率达100%。使用剂量：术后镇痛每次1-2粒，每间隔4-6h重复服药一次，用于癌症慢性疼痛每24h服3-6粒，分三次服用。第28页，共84页。药物动力学生物利用度研究表明，口服泰勒宁吸收快，羟考酮血浆浓度2小时达到高峰，半衰期为2-3小时。对乙酰氨基酚约65分钟达到高峰，半衰期为1-4小时。6小时后，血浆浓度依然保留19%和16%，主要有肝脏代谢，尿中排出。第29页，共84页。药物依赖性研究经北京医科大学中国药物依赖性研究所实验证明，泰勒宁胶囊在相应临床推荐日剂量下使用，不会出现身体依赖性。在滥用泰勒宁的情况下（如3倍或5倍临床推荐日剂量），可能会出现一定的身体依赖性。但受对乙酰氨基酚剂量的限制，服用3-5倍泰勒宁不可能，因此不会出现依赖性。第30页，共84页。禁忌症泰勒宁（羟考酮和对乙酰氨基酚胶囊）不应使用于对其任何成分过敏的患者，对于肝功能不全以及甲状腺机能严重减退、阿狄森症和前列腺肥大、尿道狭窄者慎用。第31页，共84页。安全性经北京医科大学第一临床等4所医院对47例泰勒宁单次服药用于手术后疼痛和15例泰勒宁服用一周用于癌症疼痛的临床验证，不良反应主要有头晕、嗜睡、胃不适、恶心、呕吐、便秘、皮疹等，发生率很低，一般无严重不良反应。第32页，共84页。药物及其他相互作用病人服用泰勒宁的同时服用其他麻醉药，如一般的麻醉药、酚噻嗪、安定腰、镇静催眠药或其他中枢神经系统抑制药（包括酒精）可能会出现加重中枢神经系统抑制，如果要考虑结合治疗，其中一种或两种药的量应减少一些。抗胆碱能药（副交感神经阻滞药）和羟考酮不可同时使用。第33页，共84页。剂量和用药方法泰勒宁卫口服剂型，成人剂量为疼痛时每6小时服用1粒，术后疼痛为每次服1-2粒，每间隔4-6小时重复服药一次，用于癌症慢性疼痛为每24小时服3-6里，分3次服用。贮存在室温（15-30摄氏度）条件下防潮保存。根据药典规定，保存于密封、避光容器，有效期为3年。第34页，共84页。丁丙诺啡对μ和K受体有部分促效作用，对δ受体有拮抗性。效力比吗啡强20-30倍，作用时间达6小时，是由于与阿片受体分离的慢。用于手术、肿瘤和分娩疼痛，可长期用于慢性疼痛。国内该药刚开始应用盐酸丁丙诺啡（BUPRENORPHINEHYDROCHLORIDE）第35页，共84页。作用和用途丁丙诺啡是鸦片类生物碱蒂巴因（thebaine）的衍化物。丁丙诺啡对三种阿片受体亚型μ、δ和κ结合部位都有亲和力。体外结合试验，丁丙诺啡对他们的亲和力基本相似，但在体结合试验，对他们的选择性不完全相同，对μ和κ受体的识别部位亲和力基本相似，而对δ受体部位亲和力相对较小，比μ阿片受体亲和力大约低4-20倍。第36页，共84页。小剂量的丁丙诺啡对μ受体部位有较高的选择性和内在活性，大剂量对δ受体亲和力有选择性但内在活性较低。即既对μ和κ受体有部分促效作用，又对δ受体有拮抗性质。第37页，共84页。丁丙诺啡在多种动物镇痛模型显示较强的镇痛活性，作用强度比吗啡强数十倍至上百倍。由于其是亲脂性化合物，注射或舌下含化起效快。在一定剂量范围内，镇痛作用有量——效关系。若剂量进一步增加，镇痛作用不仅不增加反而减弱。整个量——效关系曲线呈倒U型。第38页，共84页。丁丙诺啡对人的镇痛作用是吗啡的25-40倍（也有说20-30倍），肌注0.3mg的丁丙诺啡于10mg的吗啡具有同等的镇痛药效。丁丙诺啡0.15mg与杜冷丁50mg等效。舌下含化0.2-0.4mg丁丙诺啡含片能有效解除中度至中度的疼痛。它的作用时间可达6小时，长于吗啡、喷他佐辛和麦啶。第39页，共84页。作用时间长的原因是由于与鸦片受体分离得慢，而不是由于从血清中清除得慢。丁丙诺啡与阿片受体相互作用的动力学过程比较缓慢，尤其是解离速度很慢。丁丙诺啡一旦与受体结合就不容易解离而维持较长时间的药理作用。在含有阿片受体的平滑肌制备上，丁丙诺啡一旦对电刺激平滑肌的收缩产生抑制效应就难以被阿片受体拮抗和用洗脱的方法翻转，表明其与阿片受体相互作用存在不可逆性。第40页，共84页。从整体药效拮抗试验也可看出，丁丙诺啡与受体结合后难解离的动力学特征。当阿片受体拮抗基狄普诺啡（dipernorphine）与丁丙诺啡同时用药就能对抗丁丙诺啡的镇痛作用，若先用丁丙诺啡，30min后给狄普诺啡，则需要10倍剂量的狄普诺啡才能对抗丁丙诺啡的镇痛达到前述相同的程度。丁丙诺啡的受体结合特征