高等无机化学-生物无机化学课件1.pptx

高等无机化学-生物无机化学课件1;主要内容;1.概念及研究方向、研究方法、研究内容;;(i)用各种物理化学方法直接研究生物体系中金属酶和金属蛋白等含金属物种的结构,功能以及作用机理.

(ii)用模拟的方法来研究重要生物过程和生物大分子配合物的结构以及结构与功能之间的关系,包括活性中心的结构模拟,功能模拟以及利用基因突变等方法对原型化合物进行局部修改,从而观测修改对其结构,功能的影响等.;研究内容;1.1生物体系中金属离子(元素);必需元素与有毒元素;生物必需元素;有毒元素;关键:

在生物体内的量是否合适,太少可能引起某些疾病的不正常,导致缺乏症,太多则可能引起中毒,直至死亡.

Bertrand等人提出了生物必需元素的最佳营养定律;缺乏不能成活,适量最好,过量有毒.;1.1.2金属酶和有机蛋白;(1)金属离子与蛋白链结合,从而使蛋白具有特定的高级结构(构象)和稳定性,而且这种若定的结构和稳定性与其催化活性之间有密切关系;

(2)通过金属离子与底物分子间的相互作用,使底物分子定向,从而发生专一性强,选择性高的催化反应;

(3)形成催化反应活性中心(activecenter),从而为酶提供催化反应的活性部分(activesite).

;

定义

金属蛋白(metalloprotein).生物活性配合物以蛋白质作为配体并且具有特定的生物功能。

例如:具有电子传递作用的铁硫蛋白,运输和储存氧分子的血红蛋白和肌红蛋白,还有储存铁的铁蛋白和输送铁的铁传递蛋白等.;金属酶或金属蛋白都是由含金属离子部分和不含金属离子的蛋白两部分组成.

其中不含金属离子的蛋白部分则被称为脱辅基酶(apoenzyme)或脱辅基蛋白(apoprotein),而含金属离子的非蛋白部分则称为辅基或辅因子(cofactor).

有些辅基与蛋白结合较牢固,如血红蛋白及肌红蛋白中的血红素(铁卟啉);而有些辅基可以从酶中分离出来,如辅酶B12(5’-脱氧腺苷钴氨酸)或ATP酶中的镁离子等,前者为有机金属配合物,后者为简单金属离子(激活剂).;金属药物;

第一代铂类抗癌—顺铂(Cisplatin)

顺铂为顺式--二氯二氨合铂(Ⅱ)（cis-dichlorodiammineplatinum(Ⅱ)）的俗称，棕黄色粉末，对肉瘤、恶性??皮肿瘤、淋巴瘤及生殖细胞肿瘤都有治疗功效。

;顺铂首先在1845年由M.Peyrone合成，故也称Peyrone盐。阿尔弗雷德·维尔纳在1893年研究了顺铂的结构，但并没有发现它的用途。20世纪60年代，Rosenberg等人偶然发现用铂电极电解时，产生的溶液对大肠杆菌的二分裂具有抑制作用，实验证明是生成铂化合物的缘故。进一步研究表明，在铂的一系列配合物中，顺铂的抑制作用最强，从而首次报道了顺铂所具有的广普的抗癌活性。美国食品药品监督管理局于1978年批准了顺铂的临床应用，此时，很多对它的作用机理的光谱学和物理化学研究也在如火如荼地进行。顺铂的研发，带动了金属配合物在医学领域的发展，对于癌症治疗具有革命性的意义。;顺铂的合成机理;通过大量的实验，人们初步认为，顺铂的作用步骤大致分为：跨膜运输，水合离解，靶向迁移和作用于DNA。

顺铂进入体内后，一个氯缓慢被水分子取代，形成[PtCl(H2O)(NH3)2]+，其中的水分子很容易脱离，从而铂与DNA碱基一个位点发生配位。然后另一个氯脱离，铂与DNA单链内两点或双链发生交叉连接，抑制癌细胞的DNA复制过程，使之发生细胞凋亡。

顺铂使用时间长时，大部分病人都会对顺铂产生抗性，从而疾病复发。对此有很多解释，包括细胞对顺铂的解毒增强，对细胞凋亡的抑制，以及DNA修复能力增强，等等。临床上一般多用紫衫醇联合顺铂方案治疗对顺铂产生抗性的病人，其机理目前尚不明确。[;;顺铂的特点主要有

（l）抗癌作用强，抗癌活性高。

（2）毒副作用主要是肾毒性和恶心呕吐，毒性谱与其它药物有所不同，因此易与其它抗癌药物配伍，包括与其它铂类抗癌药物配伍。

（3）与其它抗癌药物少交叉耐药性，有利于临床的联合用药。

但也有一定的副作用，如肾脏毒性；恶心、呕吐；

神经毒性；耳毒性；秃头症；电解质紊乱。

顺铂虽然有诸多毒副作用，但由于其疗效比较确切，价格相对低廉，目前仍是使用量较大的品种。2000年6月顺铂被列入我国基本医疗保险药品目录中抗肿瘤药物的乙类品种中。;第二代铂类抗癌药物—卡铂(Carboplatin