特殊人群抗病毒治疗及药物进展日照讲课文档.pptVIP

合并慢性肾脏疾病慢性乙型肝炎合并肾脏疾病患者的抗病毒治疗主要包括两种情况：HBV相关肾脏损害，主要为HBV相关肾小球肾炎（hepatitisBvirusassociatedglomerulonephritis，HBV-AG）的抗病毒治疗问题；合并其他肾病，主要为慢性肾功能不全、肾移植患者的抗病毒治疗问题。或LdT可作为慢性HBV感染者伴肾功能不全或肾脏替代治疗的一线治疗方案。应根据Cr清除率进行剂量调整[A1]应避免用于肾移植患者[A1]第30页，共64页。二、抗病毒药物研究进展第31页，共64页。*HBV生命周期中治疗HBV新方案针对的靶点第32页，共64页。治疗CHB的在研药物治疗靶点机制名称作用机制临床研究分期新型核苷酸类似物TenofovirAlafenamideAGX-1009BesifovirLagociclovirvalactateDNA多聚酶抑制剂IIIIIIIIII免疫调控因子?Pegylated-LambdaTLR-7agonist具有免疫调控和抗病毒效应的细胞因子IIIII病毒进入?抑制剂MyrcludexBCyclosporinsOxysterols针对NTCP受体抑制病毒感染IIa临床前临床前装配效应物HAPPhenylpropenamideIsothiafludineNVR-1221影响病毒衣壳稳定性，抑制HBV复制I临床前IIIHBsAg释放抑制剂REP9AC抑制HBsAgSVPs释放，促进免疫应答的恢复IIRNA干扰/RNAi基因沉默ARC-520反义寡核苷酸ISIS-HBVRXALN-HBVTKM-HBVNUCB1000RNA分子抑制基因表达和新生病毒颗粒释放III****临床前临床前临床前治疗性疫苗?TarmogenTransgene诱导、激活CD4+和CD8+T细胞应答?IIIIcccDNA降解/沉默干扰素-αLymphotoxin-β受体上调APOBEC3A和APOBEC3B，导致cccDNA降解II抑制性T淋巴细胞PD-L1阻断阻断抑制信号和/或激活共刺激信号IIa第33页，共64页。针对病毒的靶点病毒进入抑制剂针对NTCP受体，抑制病毒感染装配效应物影响病毒衣壳稳定性，抑制HBV复制RNA干扰RNA分子用于抑制基因表达和新生病毒颗粒释放新型核苷（酸）类似物DNA多聚酶抑制剂HBsAg释放抑制剂cccDNA降解抑制HBsAgSVPs的释放并促进免疫应答的恢复上调APOBEC3A和APOBEC3B导致cccDNA降解第34页，共64页。新型核苷酸类似物第35页，共64页。替诺福韦艾拉酚胺富马酸（TAF）

核苷类似物逆转录酶抑制剂（NRTIs）替诺福韦富马酸脂替诺福韦替诺福韦艾拉酚胺淋巴样细胞/

肝细胞血浆肠道TFVTFVTFV-MPTFV-DPTDF/TFVTDFTFVTDFTAFTAFCathepsinA

CES1TAFTAF改善了在血浆中的稳定性:提高了活性成分（TFV-DP）向肝细胞的输送减少了使用剂量;降低了系统性TFV暴露剂量AgarwalKetal.AASLD2013MurakamiEetal.HepDART2013CES1=羧酸酯酶1;DP=双磷酸;MP=单磷酸.第36页，共64页。“超级”替诺福韦每天一次口服单药治疗HIV25mgTAF与300mg替诺福韦的抗病毒活性相当，但系统暴露量降低至8%较替诺福韦的肾毒性更低并且有利于HBV+HIV共感染的病人AgarwalKetal.AASLD2013替诺福韦艾拉酚胺富马酸（TAF）

核苷类似物逆转录酶抑制剂（NRTIs）第37页，共64页。2项临床3期、随机分组、双盲研究首要终点（非劣效性边际为10%）48周，HBVDNA29IU/mL次要终点骨密度肾脏指标TAF25mgTDF300mg2:1随机分组开放标签TAF96周144周

（3年）研究1

HBeAg+N=864研究2

HBeAg-N=390GS-US-320-0108–Clinicaltrials.govNCGS-US-320-0110–Clinicaltrials.govNCTAF临床III期研究第38页，共64页。