药物毒性代谢动力学.pptxVIP

1一、研究目的(1)描述药物在动物全身暴露及其毒性剂量和时间的关系;(2)了解毒性研究中药物暴露量与结果之间的关系；(3)明确重复用药的暴露延长对代谢的过程；(4)评价药物在不同种属、性别、年龄、生理和病理状态下的毒性反应；(5)评价毒理学试验间的关联性、毒理学试验与药效学试验间的关联性、毒理学结果对临床试验的支持作用；(6)阐明药物的致毒机制和毒性发生、发展规律；(7)为进一步的非临床毒性研究设计和临床试验的给药剂量设置和药物的安全性提供资料。第一节毒代动力学的研究目的和内容

2continue二、研究参数暴露：表达药物浓度与驻留时间的关系血浆药物浓度或血浆代谢物浓度C血药浓度曲线下面积AUC药峰浓度Cmax达峰时间Tmax半衰期t1/2

3三、研究内容单剂量毒性研究(急性毒性研究)动物一次(24vh内多次)给药后,一定时间内所产生的毒性反应.目的:确定毒性试验剂量,预测药物全身暴露的速率\程度及持续时间,为后期研究提供依据.常用方法:最大耐受量法,最大给药量法,半数致死剂量法,固定剂量法,序贯法,近似致死量法,累积剂量法.通常在药品开发的早期进行，这些研究一般早于生物分析方法建立之前，因此无法进行毒代动力学监测。如果需要对其进行研究，可在研究中采集血浆样本，储存以备后期分析，但要求待分析物在样本基质中稳定性数据合乎要求。为解决在单剂量毒性研究中出现的问题，在此项研究完成后可另进行毒代动力学研究。

42.重复给药毒性研究(长期毒性研究)目的:通过长期的重复给药显示动物的毒性,预测药物可能对人的不良反应,降低其临床用药风险.获得的主要信息:全身暴露情况,性别和种属差异,剂量相关性,蓄积程度,肝药酶的变化等.方案设计和种属选择要尽可能与药效学和药代动力学原则相符合。毒代动力学可纳入毒性研究设计中，包括最初重复剂量研究过程中，对合适的剂量水平中毒过程进行监测。后期研究采用的步骤将依据前期研究的结果和试验设计方案中出现的变化。早期毒性研究结果出现问题时，对特定药物的监测或特征描述可以扩大、缩小或修改。

53.组织分布研究几下几种情况需要考虑药物的组织分布:1.单次给药有药物在组织或器官积蓄,其组织半衰期显著超过血浆半衰期,且达到毒性试验给药时间间隔的两倍.2.药代动力学和毒代动力学研究显示循环系统内药物或代谢物的稳态浓度显著高于单次给药预测的浓度.3.单次给药的组织分布研究中,药物主要分布的组织有病理变化,应考虑重复给药的组织分布研究,解释药物与靶器官的关系.4.具有特异性分布的靶向释放药物.

64.遗传毒性研究当体内遗传毒性研究出现阴性结果时，毒代动力学可以较好地描述所用种属的全身中毒情况或对特定组织的毒性效应。5.致癌研究需致癌研究的药物:1.结构与已知致癌物质结构相似的新药或代谢物;2.长期毒性试验中发现有细胞毒作用或对某些脏器,组织细胞生长有异常促进的作用的药物;3.致突变试验结果呈阳性的药物;

76.生殖毒性研究药物对生殖能力\胚胎和胎儿生长发育及分娩前后动物的影响.生殖毒性研究时，中毒剂量的极限通常由母体毒性所决定。毒代动力学数据并非对所有药物生殖毒性试验都是需要的，但在某些情况下，毒代动力学监测是有价值的，尤其是对母体毒性低的药物。在缺乏药理或毒理资料而难以断定全身中毒量是否足够时，毒代动力学原理有助于确定在生殖过程不同阶段给药以达到的中毒量。雌性动物的下述试验组可用于收集毒代动力学数据。

8第二节药物动力学的基本概念和重要参数一、药物在体内的分布和消除（1）分布：药物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程。房室模型动力学的房室(compartment)概念是抽象的数学概念，其划分取决于药物(毒物)在体内的转运及/或转化速率。

9一室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡。continue

10一室模型计算公式：一房室模型（First-ordercompartmentmodel）药物吸收消除

11continue二室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室。三室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分。

12二房室模型二室模型药物中央室周边室吸收消除

13二室模型计算公式：C=Ae??t+Be?tC:t时血浆药物浓度?:分布速率常数?:消除速率常数B?相外延至纵轴的截距A实测浓度和?相各相应t时浓