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CTHRC1在消化道肿瘤侵袭及转移中的作用

研究进展

一、引言

细胞外分泌蛋白作为一种功能性蛋白在肿瘤微环境发挥着重要作用，可作为信号

因子通过分子信号通路促进肿瘤和基质外细胞相互联系。胶原三股重叠螺旋蛋白是一

种具有高间质黏附性外分泌糖蛋白，通过膜载体介导分泌并沉积细胞外。CTHRC1在动

脉受损自我修复中起调控作用，呈现出高表达状态，而形态和功能正常的动脉管壁细

胞中未表达。CTHRCI作为一种新型的富有生物学活性的基因产物，在组织在修复过程

中也参与肿瘤的发生，即CTHRC1利用特定的信号通路和相关因子共同发挥调控作用。

日前研究发现，高表达CTHRC1参与人类实体肿瘤的发生、发展过程，在肿瘤的动态演

变过程中扮演重要的角色。基于基因数据库预测和实验验证，该基因可成为相关肿瘤

治疗靶点，也可作为癌症患者预后评估因子，具有前瞻性研究意义。本文就CTHRC1在

消化道肿瘤发生侵袭和转移中的作用研究进展进行阐述。

二、CTHRC1的结构和生物学功能

（一）CTHRC1的结构

CTHRC1基因定位于8q22.3，头端包括外显子、内含子各4个构成。其转录产物为

1.2kbmRNA,进一步翻译形成原产物包含243个氨基酸残基，自身具有外分泌功能，聚

集在细胞间隙和细胞质。该基因从脊索动物到人类表达相应蛋白上均高度保守，异源

性仅为8%，从研究数据上尚未发现CTHRC其他家族成员。

CTHRC1基因最先表达在动物构建模型结构不完整的动脉中所被揭晓，而正常动脉

和静脉血管壁未检测到该基因产物；在修复损伤动脉过程中，CTHRC1基因的表达主要

在重塑血管外膜成纤维细胞和新生血管内膜的平滑肌细胞中完成，蛋白产物可主动分

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泌到细胞外基质。通过水解、加工后较底物能更加有效地减少原胶原的合成，推断出

CTHRC1蛋白的生物活性可能经由蛋白酶解加工路径而形成。

（二）CTHRC1生物学功能

CTHRC1在生物学多种信号通路中，最为经典的是CTHRC1受TGF-β家族成员的调

控，CTHRCl配体与细胞表面的1型、I型丝氮酸苏氮酸蛋白激削受体相结合，经其家

族成员传导至最为重要的转录因子Smads，发生丝氮酸磷酸化，同时产生多类型寡聚体，

作为转录调控因子进入细胞核内参与调控分化、迁移和调亡等一系列细胞水平反应。

当Smads信号通路功能发生障碍时，会阻碍TGF－β1信号传导，逆向控制原始基因，

导致相关性疾病的发生和发展，CTHRC1可使TGF-β1不应答来降低黏附并促进细胞迁

移。研究还证实在受损动脉血管和组织纤维化疾病中CTHRC1作用机制的原理，CTHRCI

通过抑制TGF-β1介导的Smad2/3信号通路的生长因子活化，1型胶原蛋白的基因表达

以及相关蛋白的合成将也随之碱少，降低细胞外基质的黏附性和促进细胞迁移来参与

动脉管壁修复、基质纤维化疾病的发生。另外，CTHRC1基因还广泛在多种胚胎和新生

儿中呈现上调性表达，可诱导骨髓造血干细胞数量的明显增多，促进骨的生成和塑形。

动物实验中，CTHRC1在基因缺陷型和转基因小鼠的成骨细胞及骨骼的生长过程中，扮

演着至关重要的谓节角色，为骨质疏松并易发骨折患者提供一个良好的治疗方案。越

来越多的研究数据表明，组织修复过程中一并参与肿瘤的发生、发展过程。

三、CTHRC1在肿瘤的和转移的作用

肿瘤的侵袭和转移需要经过多阶段、多复杂生物程序演变，这群细胞获得非控制性

增长速度来代替和掩盖正常增值细胞，受到多种因素的协助，可被称为网格式效应反

应。CTHRC1通过提高癌症的侵袭能力来促进疾病的进展，CTHRCI可在单信号通路或者

多种信号通路来调控肿瘤的发生和进展，其中包括TGF-β、Wnt、Eik等信号通路。在

TGF-β信号通路中，CTHRC1发挥着复杂生物学功能，其中促进胶原沉积和组织纤维化

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作用备受研究者青眯。CTHRC1作为细胞外基质沉积的分泌性糖蛋白，一边在肿瘤自身

发挥作用，一边在肿瘤微环境中调节TGF-β信号通路。利用上述通路来改变细胞外基

质成分，降低细胞之间及细胞与周边组织的黏附作用，建立新附着方向，从而产生促

进肿瘤生存、转移。Wnt通道蛋白类似于TGF-β通道蛋白，参与生长发育过程中骨细

胞分化、形态的塑造和器官的生长等过程，还包括肿瘤的侵袭和迁移。Yamamoto等人

研究显示：Wnt蛋白、