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;基于已知PPARα/β/γ三重激动剂结构模板的新甾体PPARα/β/γ三重激动剂的设计、合成及初步安全有效性研究

Design,synthesisandevaluationofnovelsteroidalPPARα/β/γtripleactivatorsusingaknownPPARα/β/γtripleactivatorasstructuraltemplate

;糖尿病已成为严重危害人类健康的第三大疾病，现有糖尿病药副作用大、临床疗效不理想，需研发新的糖尿病药物。分子药理学研究及安全有效性评价的结果表明PPARα/β/γ三重激动剂是理想的2型糖尿病治疗药。目前，糖尿病药物研究新热点之一是对PPARα/β/γ三重激动剂的研究。;本研究以已知的PPARα/β/γ三重激动剂分子为模版，综合常规药物合理设计原理设计了四大类共718个结构新颖甾体缀合的PPARα/β/γ三重激动剂。期望通过对其中的102个有代表性的化合物的合成和细胞分子水平上的安全有效性的初步评价，总结构效关系、了解生命体系中与糖脂代谢有关的大分子之间的作用和信息传递，了解糖尿病发生的分子行为，找到疗效好而副作用小的具有PPARα/β/γ三重激动活性的先导化合物。;;(一)立项依据与研究内容

1.项目的立项依据;说明：为了简便，本报告把甾体结构与苯氧乙酸基本结构、苯乙酸基本结构、苄基乙氧基乙酸基本结构、烟酸基本结构或其它PPARα/β/γ三重激动剂的药效团拼合起来并加以结构修饰而形成的PPARα/β/γ三重激动剂简称为甾体缀合的PPARα/β/γ三重激动剂或进一步简称为甾体PPARα/β/γ三重激动剂。;⑴糖尿病已成为继心脑血管、癌症之后的严重危害人类健康的第三大疾病。现有糖尿病药疗效和安全性仍不理想，世界范围内糖尿病药的设计思维活跃，对PPARα/β/γ三重激动剂的研究意义重大。;用组合化学原理设计系列含分子结构多样性?“类天然产物”并合成之，然后在细胞水平上或分子水平上进行生物安全性和有效性初步测试，以了解生命体系中与糖脂代谢有关的大分子之间的作用和信息传递，了解糖尿病发生的分子行为，找到疗效好而副作用小的先导化合物受到了国家自然科学基金委的高度重视。;WHO估计全球糖尿病患者已经接近3亿。糖尿病已经成为继心脑血管、癌症之后的严重危害人类健康??第三大疾病。在临床上，糖尿病分为胰岛素依赖性糖尿病(又称1型)和非胰岛素依赖性糖尿病(又称2型)，后者占糖尿病患者总数的90％以上。目前，糖尿病药物研究主要集中点之一是在对PPARα/β/γ三重激动剂的研究上。;⑵2型糖尿病的主要原因是胰岛素抵抗，胰岛素增敏剂可降低机体对胰岛素的拮抗性，使胰岛素发挥正常作用，其作用靶点是过氧化物酶体增生体激活受体PPARs(一种甾体激素核受体)。;过氧化物酶体增生体激活受体PPARs(peroxisomeproliferators-activatedreceptors)是调节目标基因表达的核内受体转录因子超家族成员。PPARs具有多种生物学效应，可促进脂肪细胞分化和脂肪生成、增强机体对胰岛素的敏感性、调节体内糖脂平衡等。根据其结构及功能，PPARs可分为3种亚型：PPARα、PPARβ(又名PPARδ)及PPARγ；PPARγ和两个紧密相连的PPARα和PPARβ受体在核受体超家族内组成一个亚族。PPARα、PPARβ在多种组织表达；而PPARγ则主要在脂肪细胞和脾细胞中表达。;⑶苯氧乙酸基本结构或其电子等排体是PPARα、PPARβ或PPARγ激动剂的药效团。

PPARα是血浆脂蛋白代谢酶的基因表达调控器，激活PPARα可降低血中的甘油三酯水平及改善肝脏中的不正常脂类代谢，如图1所示，1是其代表化合物，4具有PPARα和PPARγ活性。2是有效的PPARα激动剂。3是一种PPARβ激动剂，它对PPARβ的选择性比PPARα和PPARγ强10倍。另外，5和6的PPARβ的选择性也很强。;;⑷PPAR受体γ亚型激动剂对胰岛素抵抗起关键作用，但PPARγ调控下的准确生理作用机制并不完全清楚，还有待于进一步研究。为防止漏筛，从多角度设计PPAR激动剂很有必要，设计甾体缀合的PPARα/β/γ三重激动剂符合药物研发的一般经验准则。;目前，关于PPARγ对胰岛素抵抗影响有以下几种可能的机制：

第一、脂肪细胞中PPARγ的活化对内分泌有调节作用，内分泌激素可以作为信号分子影响肌肉和肝中葡萄糖的代谢。因此，PPARγ的激活通过使脂肪细胞减少TNFα、瘦素和其他信号分子的分泌，减少胰岛素抵抗，可以部分地增加胰岛素的敏感性，并且能改善2型糖尿