肿瘤发生的分子基础培训课件.pptVIP

肿瘤发生的分子基础;癌基因的发现;1976年Bishop证明正常细胞中存在与v-oncogene同源序列——细胞癌基因(cellularoncogene,c-onc)。与v-src对应者名为c-src。

80年代初Weinberg等几个实验室通过转染实验证明人体细胞中的癌基因H-ras。

现已发现100多种的oncs。;在致瘤病毒、人体和动物肿瘤中发现的可以导致细胞恶性转化的核酸片断。称为癌基因。根据其来源可以分为两类。

病毒癌基因、原癌基因（或者细胞癌基因）

无论病毒癌基因还是细胞癌基因被激活后均有诱导肿瘤发生的作用，所以有时候我们又将肿瘤细胞中的癌基因称为肿瘤癌基因。;病毒癌基因(virus-oncogene；v-onco)指病毒核酸能够使细胞恶性转化的片断。

原癌基因(proto-oncogene，pro-onco)在人类、哺乳动物如大鼠、小鼠，乃至酵母、果蝇中发现的与肿瘤病毒癌基因的同源顺序。这种基因是正常的细胞基因，其表达产物的功能在于维持细胞的正常生长发育。但是，这种基因一旦被某些因素激活酒会转变成有转化能力的癌基因。;细胞癌基因概述;;根据癌基因编码蛋白质功能、性质进行分类。

1.蛋白激酶类

酪氨酸蛋白激酶：src、fgr、yes。

丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶：raf、mos、

2.生长因子类

sisPDGF-2；int-2EGf的相似物；erb-BEGf受体

3.GTP结合蛋白类

产物具有GTP酶的活性ras(H-ras；K-ras)

4.核蛋白类

产物与DNA结合，与复制启动有关myc；fos；jun；erb-A;;五.癌基因的激活机制;癌基因的激活机制：;癌基因的激活机制;1点突变（pointmutation）;突变原理：

在一些化学诱变剂，如亚硝胺甲脲(NMU)诱发乳腺癌细胞基因组，活化Ha-ras基因，推测NMU能够引起鸟嘌呤O6为甲基化。如不能被修复，则在复制时，鸟嘌呤被腺嘌呤取代，则其p21蛋白的序列发生点突变，导致甘氨酸→天冬氨酸。;2启动子插入（promoterinsertion）

接种4－12个月

ALV鸡（1日龄）B.C淋巴瘤

（ALV---鸟类白细胞组织增生病毒,含有LTR,具有启动子,一旦整合到细胞癌基因c-MYC旁可使之激活）

;3基因扩增（geneamplification）

细胞学：

均质染色区（HSR）—染色体某个节段、

相对解旋、浅染区,染色体增长。

双微体（DM）—扩增的DNA脱离染色

体、分散、成双的染色质小体

分子水平：

基因拷贝倍增。神经母细胞瘤N-myc

;DNA扩增与癌基因

细胞内一些基因通过不明原因的复制成多拷贝，这些DNA以游离的形式存在称双微体（DMS）或再次整合入染色体形成均染区（HSR），它一般表示染色体结构破坏和不稳定性。基因拷贝数增多往往导致基因表达增多。因此，可以认为基因扩增和过量表达均可影响细胞正常生理功能。;;染色体的易位类似于启动子的插入。染色体的易位导致癌基因的重排，从而激活癌基因。

最为典型的是t(9q34；22q11)

t(8q24；9q32);肿瘤发生的分子基础;染色体重排与癌基因;

每一个正常细胞中有一种特殊的排列可以抑制细胞分裂，…假定存在一些抑制分裂确定的染色体，它的丢失将引起肿瘤细胞的无限生长…，另一方面，假定还存在促进分裂的染色体，…当受到某种刺激激活时，细胞就发生分裂…，由此可推断恶性肿瘤细胞的快速无限增殖的趋势，是由于促进分裂的染色体的持久优势所致。

TheodorBoveri，1911

今天，大量的科学证据表明：

抑制细胞生长的染色体抑癌基因

促进细胞生长的染色体癌基因

;肿瘤抑制基因/抑癌基因

（TumorSuppressorGene，TSG）

;肿瘤抑制基因（tumorsupp