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依西美坦-M-β-环糊精包合物及其口腔崩解片的制备与性能评估

一、引言

1.1研究背景

依西美坦（Exemestane）作为一种不可逆甾体芳香酶灭活剂，在乳腺癌治疗领域占据重要地位，尤其是对于绝经后雌激素受体阳性的乳腺癌患者，其治疗效果显著。该药物通过与芳香酶的活性位点紧密结合，使酶永久性失活，从而有效减少雌激素的生成，切断乳腺癌细胞生长所需的雌激素供应，进而抑制肿瘤细胞的增殖和扩散。然而，依西美坦的临床应用受到其自身物理化学性质的限制，尤其是水溶性不佳的问题较为突出。这一特性导致药物在胃肠道中的溶解速度缓慢，进而严重影响了其口服生物利用度。口服生物利用度低意味着药物进入人体后，能够被有效吸收并发挥作用的比例相对较低，这不仅可能降低治疗效果，还可能需要增加药物剂量来达到预期的治疗目标，从而增加患者发生不良反应的风险。

在药物制剂领域，β-环糊精（β-Cyclodextrin，β-CD）及其衍生物因其独特的分子结构和性质而受到广泛关注。β-环糊精是由7个D-葡萄糖单元通过α-1,4-糖苷键首尾相连形成的环状低聚糖化合物。其分子呈现出独特的“内疏水、外亲水”的筒状结构，这种特殊结构使得β-环糊精能够与多种药物分子通过范德华力、氢键和疏水相互作用等形成稳定的包合物。在包合物中，药物分子被包裹于β-环糊精的疏水空腔内，而β-环糊精的亲水外部则与周围的水性环境相互作用，从而显著提高药物的水溶性。此外，形成包合物还可以增强药物的化学稳定性，减少药物在储存和使用过程中因氧化、水解等因素导致的降解，降低药物的刺激性和毒副作用，提高患者的用药顺应性。例如，一些原本具有刺激性气味或苦味的药物，在与β-环糊精形成包合物后，这些不良气味和味道能够得到有效掩盖。

口腔崩解片（OrallyDisintegratingTablets，ODT）作为一种新型的口服速释制剂，近年来在药物制剂研究和开发中备受瞩目。这种片剂具有在口腔内无需用水即可迅速崩解或溶解的特点，通常崩解时间在数秒至数十秒之间，一般不超过1分钟。口腔崩解片的优势明显，对于一些特殊患者群体，如老年人、儿童、吞咽困难者或处于特殊环境中无法获取饮用水的人群，服用口腔崩解片更为方便。药物在口腔内迅速崩解后，可通过口腔黏膜和胃肠道黏膜两条途径吸收，从而使药物能够更快地进入血液循环，起效迅速，提高了药物的生物利用度。

1.2研究目的与意义

本研究旨在制备依西美坦-M-β-环糊精包合物及其口腔崩解片，并对其进行全面的性质评价和质量控制。通过系统研究不同制备条件对依西美坦-M-β-环糊精包合物形成及性质的影响，确定最佳的制备工艺，以提高依西美坦的水溶性、稳定性和生物利用度。在此基础上，将包合物进一步制备成口腔崩解片，优化片剂的处方和制备工艺，使其具备良好的崩解性能、口感和稳定性。通过体外溶出度、崩解时限、稳定性等实验，对口腔崩解片的质量进行全面评价，确保其符合相关质量标准和临床应用要求。

本研究成果对于提高依西美坦的临床疗效和患者用药顺应性具有重要意义。通过提高依西美坦的水溶性和生物利用度，能够使药物更有效地发挥治疗作用，为乳腺癌患者提供更优质的治疗选择。口腔崩解片的开发为特殊患者群体提供了更加便捷的给药方式，有助于提高他们的治疗依从性，从而改善治疗效果和生活质量。本研究还为其他难溶性药物的制剂开发提供了有益的参考和借鉴，推动药物制剂技术的发展和创新，具有重要的理论和实践价值。

1.3国内外研究现状

国外对于依西美坦的研究起步较早，在其药理作用、临床疗效和安全性等方面进行了广泛而深入的研究。多项临床研究证实了依西美坦在绝经后雌激素受体阳性乳腺癌治疗中的显著疗效和安全性。在制剂研究方面，国外已开发出多种依西美坦制剂，如普通片剂、胶囊剂等，并对其质量控制和稳定性进行了系统研究。近年来，随着药物制剂技术的不断发展，国外也开始关注依西美坦新型制剂的研发，如纳米粒、脂质体等，以提高药物的疗效和降低毒副作用。对于环糊精包合物和口腔崩解片的研究，国外也处于领先地位，在包合物的制备工艺、结构表征和应用方面取得了众多成果，口腔崩解片的制备技术和质量评价方法也日益成熟，已有多个品种成功上市。

国内对依西美坦的研究主要集中在临床应用和仿制药开发方面，部分企业已成功仿制依西美坦片剂并上市销售。在制剂新技术研究方面，国内也开展了一些工作，如采用固体分散体技术、微粉化技术等提高依西美坦的溶出度和生物利用度，但与国外相比仍有一定差距。对于环糊精包合物和口腔崩解片的研究，国内近年来也取得了一些进展，在包合物的制备和应用方面进行了较多探索，口腔崩解片的研究也逐渐增多，但在制备工艺的优化和质量控制方面还需要进一步深入研究。

现有研究在提高依西美