氟喹诺酮药物的合成技术.pptVIP

氟喹诺酮药物的合成技术演示文稿;（优选）氟喹诺酮药物的合成技术;;氟喹诺酮药物的结构;;1992年上市;加替沙星（Gatifloxacin，8-1i）;;;氧氟沙星（Ofloxacin，8-2a）;帕珠沙星（Pazufloxacin，8-2e）;8.2、喹诺酮环的形成;喹诺酮1位接有乙基的药物如诺氟沙星和洛美沙星等，应用此法制备最为简便。

取代苯胺8-4与乙氧亚甲基（EMME）在120~130oC反应得取代苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯8-5，该步反应的收率一般可达100%，8-5不经分离在高温环合，即构成喹诺酮环8-6，8-6a或8-6b可进一步合成诺氟沙星和培氟沙星，8-6c可合成洛美沙星和氟罗沙星。;;;;;异硫氰酸苯酯与丙二酸二乙酯缩合后环合;β-取代胺基-α-取代苯甲酰丙烯酸酯的制备和环合;;8-19aR=F,X=H8-20a,8-20b,8-20c

8-19bR=OCH3,X=H

8-19cR=F,X=NO2;;;8-25，进一步合成马波沙星

;化合物8-26分别与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，

巯基乙氨反应得8-27，后者环合得8-28再经水解

得芦氟沙星(8-2b)[29]。;8.3、N1的烃化反应;;;8-6c分别以溴乙烷或TsOCH2CH2F为烃化剂，

可得8-30a或8-30b，是合成洛美沙星或氟罗

沙星的重要中间体[7]。

;8-14a脱去保护基后，与1,1-二碘乙烷反应，

在1位和2位构成四元环化合物8-31，是合

成普利沙星的重要中间体[12]。

;1位直接引入环丙基，可为环丙沙星等药物的制备开辟另一捷径

，这一课题一直是研究的热点，至今仍无满意答案。溴代环丙

烷的溴原子不够活泼，难以发生环丙基化反应，而溴代环丙烷

的1位引入乙氧基后，与8-6a反应可得到8-32，

后者经钠硼氢-三氟化硼还原可得8-18a[24]，该法所用的试剂昂贵，

反应条件要求高，无工业价值。

;对-氟硝基苯的氟原子较为活泼，可与8-6a反应得8-33[25]，经还原得化

合物8-34[26]，虽然理论上8-34经Schiemann反应应该得合成二氟沙星和

沙拉沙星的中间体8-18b，但未见该反应的成功报道。

;3位酯的水解;8-18aR=环丙基8-35aR=环丙基

8-29aR=乙基8-35bR=乙基;二氟化合物8-9a也应在酸性条件下水解;7位的亲核取代反应;;;;8-40a与1-甲基哌嗪在吡啶中回流75h，得化合物8-41a(收率34%)和8-41b(收率26%)；而8-40b在100℃反应2h，仅得产物8-41a(收率73%);由于3,4-二氟苯胺(8-4b)的价格比3-氯-4-氟苯胺(8-4a)高很多，工业生产不可能以前者为原料合成诺氟沙星，由8-4a经8-29a制得的35b发生亲核取代时位置选择性不好，曾经严重制约了诺氟沙星的生产成本和质量

8-29a在ZnCl2的催化下，与硼酸和乙酸酐反应形成硼酸酯螯合物8-42a，在8-42a的结构中，由于4位羰基上氧原子的孤对电子向硼的空轨道转移，而这种电子转移比8-35b的氢键络合强得多，极大地加强了羰基的吸电子作用，活化了其对位（7位）的氯原子，它在较低的温度（70~80℃）与哌嗪顺利完成亲核取代反应，再水解得诺氟沙星（8-1a），两步收率83%;;;;;工业上氧氟沙星(8-2a)的合成是由8-37与甲基哌嗪反应制得;9,10-二氟-吡啶苯并噻嗪化合物8-46在DMSO中与1-甲基哌嗪反应，产物的1HNMR图上相应于哌嗪的甲基出现两个单峰，在低场区有二个单峰和二组双峰，这二组双峰的偶合常数分别为10.8Hz和8.8Hz，因此推测该反应形成了10-取代的产物芦氟沙星(8-2b)(8位H的偶合常数JH-F,ortho=10.8Hz)和9-取代的产物8-47(8位H的偶合常数JH-F,meta=8.8Hz)，根据低场区的二个单峰或二组双峰的积分比，可以大致确定该混合物中两个化合物的比例，发现其比例随反应温度而略有变化[31]，温度越高，越易形成8-47，;表8-3反应条件与产物8-2b和8-47的比例;;;;;;;化合物8-51因其8位有体积较大的溴原子，降低了7位氟的活性，与3-氨基氮杂环丁烷的反应要在100℃以上，持续24小时，由于长时间加热，引起3位脱羧的副反应，产物8-52的收率不足20%，用8-51的硼酸酯螯合物进行亲核取代也不能提高收率，但在8-51的反应体系中加氯化锂，60℃反应2小时，8-52的收率可达80%，锂离子的催化作用可能是它与3位羧基和4位羰基的螯合所至[36];6,7,8-三