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DalesconolA和B的全合成策略及烯烃氧化偶联反应的协同探究

一、引言

1.1研究背景

在天然产物研究领域，新型活性成分的发现始终是推动医药科学进步的关键动力。DalesconolA和B作为聚酮类天然产物，最初由南京大学谭仁祥教授从螳螂肠道真菌DaldiniaEschscholzii中成功分离。从结构特征来看，它们具有极为独特的化学架构，包含七个不同大小的稠环，分子中还存在两个手性中心，其中一个为手性季碳。这种高密度的碳骨架结构，不仅在天然产物中较为罕见，也使得其化学合成面临巨大挑战。

在免疫调节领域，DalesconolA和B展现出令人瞩目的活性。研究表明，它们在抑制小鼠脾细胞增殖实验中，表现出与临床常用免疫抑制剂环孢素A相当的抗免疫活性，更为重要的是，DalesconolA和B的细胞毒性显著低于环孢素A。这一特性使得它们在免疫相关疾病的治疗，如器官移植后的抗排斥反应以及自身免疫性疾病的治疗中，具有潜在的应用价值。天然的DalesconolA和B均为两个对映异构体的非消旋混合物，而初步生物活性测试显示，这种天然混合物的抗免疫活性优于光学纯的对映异构体，这为其作用机制的研究和药物开发增添了更多的复杂性和研究价值。

由于其独特的结构和显著的免疫抑制活性，DalesconolA和B吸引了众多科研团队投身于其全合成研究。全合成研究不仅能够深入解析其结构与活性之间的关系，为药物设计提供精准的理论基础，而且有助于开发高效、绿色的合成路线，实现规模化制备，从而推动其从实验室研究走向临床应用。

1.2研究目的与意义

本研究旨在实现DalesconolA和B的全合成，并深入探究烯烃的氧化偶联反应在其合成路线中的应用。通过开发新颖、高效的合成策略，为这两种具有重要生物活性的天然产物提供更为简洁、绿色的合成方法。在有机合成方法学层面，烯烃的氧化偶联反应是构建碳-碳键的重要手段之一，但目前仍存在反应条件苛刻、选择性差等问题。对该反应进行深入研究，有望拓展其在复杂分子合成中的应用范围，丰富有机合成的方法和策略。

从医药研发角度来看，成功实现DalesconolA和B的全合成，能够为后续的结构修饰和活性优化提供充足的物质基础。通过系统地改变分子结构，深入研究结构与活性的关系，有助于发现活性更高、副作用更小的新型免疫抑制剂，满足临床治疗的迫切需求。这对于推动免疫调节药物的发展，改善免疫相关疾病患者的治疗效果和生活质量，具有重要的现实意义。

1.3研究现状与不足

在DalesconolA和B的全合成研究方面，尽管已经取得了一定的进展，但仍面临诸多挑战。中科院上海有机化学研究所汤文军课题组利用不对称去芳构偶联策略，仅用九步反应就完成了对DalesconolA和B的首次不对称合成，总产率达到11%。该方法的关键步骤包括利用手性AntPhos为配体的钯催化不对称去芳构环化-动力学拆分串联反应，高效构建含手性季碳的多环结构，以及大位阻Stille偶联、DDQ氧化和一锅法炔烃水解-Michael加成环化等反应。然而，该路线仍然存在一些不足，如反应步骤较为复杂，对反应条件的要求较为苛刻，这在一定程度上限制了其大规模应用。

西北大学栾新军课题组则发展了一种“环化/氧化”的双阶式全合成新策略。该策略先通过Pd(0)/NBE催化的三重多米诺反应快速构建DalesconolA的七环分子骨架，再利用铜催化和钯催化对不同碳氢键进行选择氧化和羟基化，实现分子氧化态的逐级可控提升。虽然该方法能够较为高效地构建目标分子的骨架结构，但在氧化阶段的反应选择性和产率方面，仍有进一步提升的空间。

在烯烃氧化偶联反应的研究方面，尽管已经开发出多种催化体系和反应条件，但目前的反应仍存在一些普遍问题。传统的钯催化氧化偶联反应通常需要使用化学计量的氧化剂，这不仅增加了反应成本，还会产生大量的副产物，对环境造成较大压力。反应的选择性控制也是一个难点，特别是在构建复杂分子结构时，如何实现区域选择性和立体选择性的精准控制，仍然是有机合成领域亟待解决的问题。此外，目前的反应条件往往较为苛刻，需要高温、高压或特殊的反应溶剂，这限制了其在实际生产中的应用。

二、DalesconolA和B的全合成研究

2.1全合成路线设计思路

DalesconolA和B的分子结构极具复杂性，包含七个不同大小的稠环以及两个手性中心，其中一个为手性季碳，这种独特的结构特征为全合成带来了巨大挑战。为实现其高效合成，本研究采用逆合成分析的方法，从目标分子出发，逐步拆解为简单的起始原料和中间体，设计出一条合理的合成路线。

逆合成分析的关键在于识别分子中的关键结