气体信号分子硫化氢：荧光探针的创新与供体药物的前沿探索.docxVIP

气体信号分子硫化氢：荧光探针的创新与供体药物的前沿探索

一、引言

1.1研究背景与意义

硫化氢（H_2S）长期以来被视作具有臭鸡蛋气味的剧毒气体，大量吸入会抑制人体神经系统，甚至导致死亡。然而，随着研究的不断深入，人们逐渐认识到，由人体内一种特殊的酶催化后自身产生的硫化氢是一种有益的气体信号分子。它在诸多生理和病理过程中扮演着关键角色，与心血管系统、神经系统、免疫系统等多个生理系统的功能调节密切相关。

在心血管系统中，硫化氢参与血压调节、血管舒张以及心肌保护等过程，对预防心脏病等心血管疾病具有重要意义。复旦大学上海医学院朱依纯教授领衔的科研团队发现硫化氢受体及其“分子开关”，揭示了体内硫化氢对心血管保护作用形成的新机制，为心血管疾病的治疗提供了新的理论基础。在神经系统方面，硫化氢对神经传递、神经发育以及神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病等的发生发展具有调节作用。在免疫系统中，硫化氢能够调节免疫细胞的功能，参与炎症反应的调控，对炎症相关疾病的防治具有潜在价值。

鉴于硫化氢在生理病理过程中的重要性，对其进行精准检测和有效调控成为了研究的热点。荧光探针作为一种高灵敏度、高选择性的检测工具，能够实现对生物体内硫化氢的实时、原位检测，为深入研究硫化氢的生理功能和作用机制提供了有力手段。而硫化氢供体药物则可以通过释放硫化氢，调节体内硫化氢水平，为相关疾病的治疗提供新的策略。因此，开展硫化氢荧光探针和供体药物的研究具有重要的科学意义和临床应用价值，有望为相关疾病的诊断和治疗带来新的突破。

1.2硫化氢的基本性质与生理功能

硫化氢（H_2S）是一种无机化合物，化学式为H_2S，摩尔质量为34.08g/mol，密度为1.36kg/m3。在常温常压下，它是一种无色、易燃的酸性气体，具有典型的臭鸡蛋气味。但当浓度高于4.6ppm时，反而会因麻痹嗅觉神经而让人无法察觉其气味。硫化氢能与空气混合形成爆炸性气体，易溶于水，常温下，1体积水能溶解约4.7体积硫化氢气体，其水溶液称为氢硫酸，是一种弱酸。从化学性质上看，硫化氢具有不稳定性，加热至300℃以上会分解为氢气和硫；它也是一种可燃性气体，在氧气充足时完全燃烧生成二氧化硫和水，氧气不足时不完全燃烧生成硫和水；同时，由于硫的化合价为负二价，使其具有较强的还原性，能被许多氧化剂氧化。

在生理功能方面，硫化氢是人体内重要的气体信号分子，参与多个系统的调节。在心血管系统中，它主要通过激活血管KV7电压门控钾通道，发挥抗纤维化和抗凋亡作用，减少氧化应激和炎症反应，调控microRNA表达以及促进血管生成，从而实现对心脏的保护。例如，硫化氢通过VEGFR2-mTOR途径，诱导人微血管内皮细胞HMEC-1与人脐静脉内皮细胞HUVECs中调节血管生成的关键因子miR-640的表达降低，进而导致缺氧诱导因子（HIF1α）表达增加，最终促进血管生成；它还能抑制肾上腺素（ADR）、二磷酸腺苷（ADP）、花生四烯酸（ARA）、血栓素模拟物（U46619）以及凝血酶诱导的血小板聚集或黏附，引起血管平滑肌的松弛效应，对维持心血管内稳态具有重要意义。

在神经系统中，硫化氢作为中枢神经系统中调节功能的关键因子，通过提高环磷酸腺苷（cAMP）生成，增强中枢神经系统神经元中N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA受体）对谷氨酸（Thr）的敏感性，诱导海马体的长时程增强，从而实现学习以及记忆突触的可塑性过程。在帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）等中枢神经退行性疾病中，内源性H?S的生成通常被严重抑制。在6-羟基多巴胺诱导的PD大鼠模型中，内源性H?S的产生随PD的发展减少，给予硫氢化钠（NaHS）可以减少该模型大鼠的行为症状和多巴胺能神经元的变性；在AD患者中也观察到类似现象，在脑内注射β-淀粉样蛋白1-40（Aβ）或链脲佐菌素诱导的AD大鼠与含有人类转基因PS1M146V、tauP301L的AD小鼠模型中使用硫化钠（Na?S）进行短期或长期治疗后，AD模型鼠的学习能力增强，记忆障碍降低，表明促进H?S释放能够减缓AD的进展。

在免疫系统中，硫化氢在炎症的调节中表现出促炎和抗炎的双重活性。在急性肺损伤（ALI）中，静脉注射NaHS可显著降低血浆以及肺组织中的促炎性细胞因子（IL-6、IL-8），同时增加抗炎趋化因子（IL-10），从而减轻ALI程度；在呼吸道炎症中，H?S供体药物GYY4137持续释放的H?S通过促进NF-κB以及激活IRF-3的方式，抑制病毒复制，减少促炎介质，发挥抗炎作用。但高浓度的H?S也可以通过扩血管、促进水肿以及触发痛觉的方式