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2025孤独症谱系障碍伴大头畸形的遗传学及机制研究进展

孤独症谱系障碍(autismspectrumdisorder,ASD)是一种以社会和/或交流障碍和狭隘兴趣与刻板行为为核心临床症状的神经发育障碍性疾病，常易共患各类发育障碍、营养问题、躯体疾病。全世界ASD患病率达1%[1]。2023年3月23日，美国疾病控制预防中心发布美国8岁儿童ASD患病率跃升至2.76%,即每36个8岁儿童中就有1个患有ASD,其患病率呈逐年快速增长趋势[2]。ASD具有高度的临床和病因异质性，多数研究认为是遗传因素和环境因素共同作用的结果，其中遗传因素在发病因素中占主导地位。ASD的特征性表现和症状通常在2岁左右出现，但有经验的临床医师可根据患儿的语言发育、眼动追踪异常、头围异常等识别1岁左右甚至1岁内的ASD患儿。《精神疾病诊断统计手册第5版》提出“症状必须在儿童早期(婴幼儿时期)出现”,亦为早期识别、诊断和干预提供了依据。头围有直观、易于获得的优点，是反映脑发育情况最直接的临床表征。由于脑的大小无法直接测量，所以临床上经常通过头围测量进行粗略判断大脑的发育情况。临床研究中，常引入内表型将异质性明显的疾病分为不同的亚型，有利于病因的发现和致病机制的阐述。内表型是一种可遗传的、家族性的和性状依赖的生物标志物，可被看作为是一种将神经发育障碍的远端病因学与其近端症状联系起来的遗传可控指标。疾病中生物标志物的不断探索，对疾病的早期识别、诊断及预后有所帮助。

LeoKanner在1943年首次描述了ASD中存在大头畸形，近年来越来越多的研究报告证实大头畸形在ASD中的重要性，14%~34%的ASD患有大头畸形[3]。目前已有不少关于ASD伴大头畸形(autismspectrum

disorderswithmacrocephaly,AM)的研究，现就AM的遗传学及机制研究进展进行综述如下。

1、AM与遗传

1.1AM的遗传学基础

临床上，大头畸形一直被认为是大脑体积增大的一个指标。大头畸形通常指头部不成比例地增大，枕额周长≥同年龄、同性别平均值的2SD或更高，可能是由于脑实质扩张引起，或者因脑积水或脑室增大、轴外间隙扩大和头盖骨增厚等引起的非实质性巨脑畸形。根据疾病严重程度，大头畸形分为轻度畸形(+2SD~+3SD)、重度畸形(≥+3SD)。头围异常通常被认为是脑部发育异常的一个提示信号。尽管头围异常并不能完全代表大脑发育异常，通常需要头颅磁共振成像等影像学检查进一步明确，但因其易于识别、在初筛中方便直观的特点，大家仍认为其有重要意义。通过连续、准确的头围测量得到的生长趋势图不仅可直观提示病因，还可评估预后。大脑过度生长障碍通常与皮质发育畸形有关，其中额叶和颞叶区域异常增大最为显著[4]。大脑的大小可以通过头颅磁共振成像间接确定和尸体解剖时的直接测量。ASD已知具有高度遗传性(约90%),但其潜在的遗传决定因素在很大程度上仍不为人所知，因此进一步的探索至关重要。研究表明，大头畸形的发病率与年龄显著相关，而与性别、发育水平、ASD严重程度、是否存在其他疾病如癫痫等相关性较小[5]。ASD患儿在出生时头围并没有增加，但可能会在发育早期加速，后逐渐放慢至与健康儿童无明显差异。大头畸形具有家族遗传性。标准化父母平均头围是预测ASD患儿头围的最重要因素之一，ASD先证者及其父母的平均标准化头围和大

头畸形率相似。有研究表明，在AM患者及其一级亲属中，较大的头部尺寸与过敏/免疫疾病阳性史显著相关，可能与细胞周期进展加快和/或细胞凋亡减少有关[6]。AM可以在临床上孤立出现，也可以作为与其他神经发育问题相关的复杂综合征的一部分出现。非综合征性AM指的是ASD伴单纯大脑膨大所致异常情况，可包括因扩大的颅骨异常引起的继发性面部畸形。综合征性AM意味着显著的身体异常，包括行为异常和/或身体异常，通常伴有多系统损害，这些异常的集合创造了一个可识别的模式，被总结命名为某种综合征。关于AM的变异类型多样，包括单核苷酸变异、拷贝数变异(copynumbervariations,CNV)以及染色体异常。全外显子测序(whole-exomesequencing,WES)被广泛认为是目前诊断单基因神经系统疾病的首选技术。有研究表明，大头畸形的表型可增加ASD患儿致病性CNV发现的可能性[7]。在AM的病因诊断中，WES和CNV检测均起重要作用。AM可