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线粒体脑肌病

MELAS型--卒中样发作伴高乳酸血症

概念

是一组由线粒体DNA或核DNA缺陷导致线粒体结构和功能障碍、使ATP生成不足而引起的肌肉及神经系统病变的代谢性疾病。

病因病机

线粒体DNA发生突变，使编码线粒体在氧化代谢过程中所必需的酶或载体发生障碍，糖原和脂肪酸等不能被充分利用，产生足够的ATP，维持细胞的正常生理功能，而导致疾病的发生。

生理病理

多系统损害，以脑、骨骼肌、心肌等能量需求较大的器官受累为多见

临床表现

野生型和突变型mtDNA，异质性，突变阈值

起病方式

核心症状：青少年起病+卒中样发作+高乳酸血症

主要表现：反复头痛、呕吐、癫痫、听力下降、运动不耐受等

可合并：糖尿病、习惯性流产、心脏疾病

发育：身材矮小、运动不耐受、学习成绩差

可有家族史

急性发作-缓解-再发作-缓解-最终脑损伤的特点

辅助检查

血生化

1）乳酸、丙酮酸最小运动量试验阳性

2）线粒体呼吸链复合酶降低

3）血清CK、LDH增高

4）血气分析：代谢性酸中毒

腰穿：常规生化一般正常，多有乳酸增高

影像学表现

有以下特点:

①病变部位:颞顶枕叶受累多见，“层状坏死”；

②病变部位的转移性；

③无明显强化或仅见病灶区线样强化。

④病灶可完全恢复也可遗留局部脑萎缩

影像学表现

MRA：大动脉多无异常，可见病灶侧大血管远端有小血管增生

MRS：NAA峰降低，Cho峰降低，出现高耸倒置双峰Lac。

神经电生理

脑电图：广泛慢波为主，伴有痫样放电，中到重度异常

肌电图：肌源性、神经源性或两者均可见

心电图：可伴有传导阻滞、预计综合征、左室高压等

病理活检

肌肉活检：肌肉活检冷冻切片行酶组织化学染色发现RRF4%、SSV、线粒体形态大小异常，结晶样包涵体

脑活检：海绵样坏死、胶质细胞增生

线粒体基因检测

Goto等证实约80%的MELAS患者基因学改变是mtDNA基因的A3243G的点突变，也有报道发现T3271C点突变的MELAS患者

诊断

目前使用的临床诊断标准由Iizuka等提出，3/4为临床诊断、4/4为确诊：

①临床有至少1次卒中样发作；

②急性期在CT或MRI上可见与临床表现相关的责任病灶；

③脑脊液、血液乳酸升高；

④肌肉活检使用MGT染色可见碎样红纤维，SDH染色可见强阳性血管。3243？

鉴别诊断

病毒性脑炎、肌阵挛癫痫、脑血管病等

治疗

补充能量，改善线粒体功能：

大量维生素E、B、C族类

ATP、辅酶Q10

鸡尾酒疗法：种维生素、能量合剂、辅酶Q10、自由基清除剂等

维生素B1、维生素B2、维生素C、维生素E、辅酶Q10、左卡尼汀、α⁃硫辛酸、精氨酸

对症治疗

其他治疗

饮食治疗可减少内源性毒性代谢产物的产生。高蛋白、髙碳水化合物、低脂饮食能代偿受损的糖异生和减少脂肪的分解。

药物治疗

可给予静脉滴注ATP80-120mg及辅酶A100-200U，每日一次，持续10-20天，以后改为口服ATP。辅酶Q10和大量B族维生素可使血乳酸和丙酮酸水平降低。左卡尼汀可以促进脂类代谢、改善能量代谢，成人1-3g/d，分2-3次口服，儿童50-100mg/（kg·d），每曰最大剂量不超过3g。若血清肌酶谱明显升高可选择皮质激素治疗。对癫痫发作、颅压增高、心脏病、糖尿病等进行对症治疗

运动疗法--括阻力和耐力训练。

1.阻力训练理论基础是基因漂移学说。当mtDNA发生突变时就会导致细胞内同时存在，即异质性。但mtDNA突变的比例必须超过一个阈值，才能发生病变，对肌肉特定mtDNA突变患者的两项研究证实了这种学说，这些患者骨骼肌卫星细胞检测不到突变mtDNA，阻力训练可以激活融合于骨骼肌纤维中的静态卫星细胞，增加野生型mtDNA/突变型mtDNA的比例和纠正一些骨骼肌纤维的生化缺陷。

耐力训练规律的有氧耐力运动可以提高组织毛细血管的密度、增加血管的通透性及线粒体呼吸链的酶活性。以肌病为主要表现的ME患者，有氧耐力运动可以提高肌力

L-精氨酸

作为氧化亚氮（NO）前体可诱发血管舒张，从而减少MELAS征患者的卒中样发作。Kubota的研究表明MELAS卒中样发作急性期给予L-精氨酸治疗后症状改善，磁共振波谱分析显示顶叶皮质乳酸峰降低、N-乙酰天门冬氨酸（NAA）峰正常，这些都提示L-精氨酸可改善线粒体能量状态及细胞活力。还有研究表明L-精氨酸可通过影响谷氨酸的吸收和γ-氨基丁酸的释放调节神经元的兴奋性。虽然L-精氨酸的安全性和确切作用尚需长期随机对照试验来证实，但其为临床工作带来了希望

基因治疗、细胞移植、遗传治疗等

预后

发病越早，预后越差

伴发症

糖尿病等内分泌性

习惯性流产

神经性耳聋

心肌病

消化系统：一种表现为功能亢进的易激惹状态，另一种为麻痹性肠梗阻即动力性肠梗阻的表现

鉴别诊断

本病不是罕见病