JIP3基因敲除：解锁NAFLD小鼠肝损伤改善机制的新钥匙.docxVIP

JIP3基因敲除：解锁NAFLD小鼠肝损伤改善机制的新钥匙

一、引言

1.1研究背景

在全球范围内，肥胖相关代谢性疾病的患病率呈逐年上升趋势，对人类健康构成了严重威胁。这些疾病涵盖非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、糖尿病、冠心病等，不仅降低患者的生活质量，还带来沉重的社会经济负担。以中国为例，根据《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》的数据，中国超过一半成人超重或肥胖，按照绝对人口数来计算，中国已经有6亿人超重和肥胖，居世界首位。随着人口老龄化，未来几十年中国肥胖相关代谢性疾病的负担将大幅增加。尽管人们一直努力减缓这一流行病及其相关代谢异常的发展，但目前形势仍不容乐观。

NAFLD作为肥胖相关代谢性疾病中的一种，近年来受到广泛关注。它是指除酒精及其他明确肝损害因素所致的肝脂肪变性及脂代谢紊乱。NAFLD发病的始动因素与肥胖和胰岛素抵抗密切相关，当脂肪堆积在肝脏时，易引发氧化应激和脂质过氧化，从而诱发肝细胞损伤、炎症及纤维化，促进NAFLD进展。若NAFLD未得到及时有效的治疗，可能会进一步发展为肝硬化、肝癌等严重肝脏疾病，严重影响患者的生命健康。不仅如此，NAFLD还与心血管疾病、糖尿病等其他代谢性疾病相互关联，进一步增加了患者的健康风险。据统计，在全球范围内，NAFLD的发病率持续上升，已成为慢性肝病的重要病因之一。

JNK相互作用蛋白3（JIP3）是JIP家族的一员，最初被认为是c-Jun氨基末端激酶（JNK）信号通路支架蛋白。JIP3具有较强的形成异二聚体的能力，多面JIP3支架蛋白可以和Toll样受体（TLR）相关联，TLR识别病原体特异性分子基序进而参与NF-κB和MAPK信号途径（包括ERK1/2和JNK等）的传导，参与细胞增殖、凋亡、神经元发育、递质运输等生理活动。目前关于JIP3的研究主要集中在中枢神经系统，而在NAFLD领域，其是否可通过调控NF-κB和MAPK信号通路影响NAFLD肝损伤和脂代谢目前尚不清楚。鉴于NAFLD的严重危害以及JIP3基因在相关研究中的空白，深入探究JIP3基因敲除对NAFLD小鼠肝损伤的作用及机制具有重要的科学意义和临床价值。

1.2研究目的与意义

本研究旨在以JIP3基因敲除小鼠（JIP3-/-小鼠）为研究对象，通过高脂饮食建立NAFLD模型，深入探讨JIP3对NAFLD小鼠肝损伤的作用及分子机制。

从理论研究角度来看，本研究有助于填补JIP3基因在NAFLD领域研究的空白，进一步完善NAFLD发病机制的理论体系。目前对于NAFLD发病机制的研究虽取得一定进展，但仍有许多未知环节。明确JIP3基因在NAFLD肝损伤和脂代谢中的作用，有助于揭示NAFLD发病过程中细胞内信号通路的复杂调控网络，为后续相关研究提供新的理论基础和研究方向。例如，若能证实JIP3基因通过调控NF-κB和MAPK信号通路影响NAFLD，将为进一步研究这些信号通路在NAFLD中的具体作用机制提供切入点，有助于发现更多潜在的治疗靶点。

从临床应用价值角度出发，本研究成果对肥胖及相关代谢性疾病的预防和治疗具有重要指导意义。当前针对肥胖相关代谢性疾病的治疗措施主要针对疾病的后果，而不是代谢紊乱的原因。通过本研究了解JIP3基因与NAFLD的关系，有望为开发新的治疗方法提供理论依据。例如，若发现JIP3基因敲除能够改善NAFLD小鼠的肝损伤，那么可以进一步探索以JIP3基因为靶点的药物研发，为NAFLD患者提供更有效的治疗手段，从而降低NAFLD的发病率和死亡率，减轻患者的痛苦和社会经济负担。此外，对于肥胖及其他相关代谢性疾病的治疗也可能具有借鉴意义，为综合治疗肥胖相关代谢性疾病提供新思路。

二、NAFLD与JIP3基因概述

2.1NAFLD的发病机制与危害

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）作为一种与代谢紊乱密切相关的肝脏疾病，其发病机制极为复杂，涉及多个层面的生理病理变化。目前，胰岛素抵抗被认为是NAFLD发病的核心环节。当机体出现胰岛素抵抗时，胰岛素促进肝脏摄取葡萄糖的能力下降，血糖水平升高，进而刺激胰岛素分泌增加。高胰岛素血症会促使脂肪组织释放大量游离脂肪酸（FFA）进入血液循环，肝脏对FFA的摄取和利用增加，导致肝内脂肪堆积，形成单纯性脂肪肝，这构成了NAFLD发病的初次打击。

除胰岛素抵抗外，遗传因素在NAFLD的发病中也起着重要作用。研究发现，一些特定的基因变异与NAFLD的易感性密切相关。例如，含patatin样磷脂酶域3（PNPLA3）基因的I148M变异（