基于噻二唑结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的创新设计、合成工艺与生物活性解析.docxVIP

基于噻二唑结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的创新设计、合成工艺与生物活性解析

一、引言

1.1研究背景与意义

组蛋白去乙酰化酶（HistoneDeacetylases，HDACs）是广泛存在于真核细胞中的一类金属蛋白酶，在基因表达调控、细胞周期、分化、凋亡等诸多生物过程中发挥着关键作用。HDACs家族各亚型根据结构分为HDACsⅠ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ亚族，其中HDACsⅠ、Ⅱ和Ⅳ亚族属于Zn2?依赖性蛋白酶，HDACsⅢ亚族则需要NAD?发挥作用。它们主要通过催化组蛋白底物和非组蛋白底物的去乙酰化反应，调控基因表达，影响蛋白质的稳定性和结合作用等。

大量研究表明，HDACs各亚型在许多种癌症中过度表达，并且在癌细胞的周期、分化、凋亡、侵袭和转移以及血管生成过程中发挥着重要作用，这充分证明了HDACs与癌症的发生发展密切相关。例如，在乳腺癌细胞系中，HDACs的高表达与癌细胞的增殖和侵袭能力增强相关；在白血病细胞中，HDACs的异常活性影响了细胞的分化和凋亡进程。此外，HDACs的异常还与神经退行性疾病、心血管疾病等多种疾病的发生发展相关。在阿尔茨海默病患者的大脑中，HDACs的活性失调与神经细胞的损伤和凋亡有关；在心肌肥厚的病理过程中，HDACs也参与了心肌细胞的异常增殖和纤维化。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HistoneDeacetylaseInhibitors，HDACi）能够有效地抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞分化和凋亡。现有Vorinostat和Romidepsin被FDA批准上市用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤，总计已有22个HDACi进入临床抗癌研究阶段，因此近年来HDACi已成为抗癌新药研发的热点。根据已有HDACs的晶体结构和HDACi的化学结构得出HDACi的药效团模型：Zn2?螯合基团和酶表面识别区域通过连接区域相连接。根据Zn2?螯合基团的不同，可将HDACi分为异羟肟酸类、2-氨基苯胺甲酰类、酰胺类、亲电子酮类、硫醇类、α-巯基酮类、硫脲类、三硫代碳酸酯类和硼酸类等。

2-氨基-1，3，4-噻二唑衍生物具有较好的抗肿瘤活性，同时该结构与近年来报道的HDACi酶表面识别区域具有很好的相似性。本研究基于生物电子等排原理，以2-氨基-1，3，4-噻二唑结构代替异噁唑结构设计新型化合物，期望获得具有更好生物活性的噻二唑类HDACi。这不仅有助于深入理解HDACs的作用机制，还可能为抗癌药物的研发提供新的先导化合物，具有重要的理论意义和潜在的临床应用价值。

1.2国内外研究现状

HDACs的研究始于20世纪90年代，随着对其结构和功能的深入了解，HDACi的研发逐渐成为热点。目前，国内外在HDACs及抑制剂方面取得了诸多进展。

在HDACs的结构与功能研究方面，科学家们已解析了多个HDACs亚型的晶体结构，明确了其催化活性中心及与底物相互作用的关键位点。HDACs通过去乙酰化作用调节染色质结构和基因表达，影响细胞的生理病理过程。不同亚型的HDACs在组织分布和功能上存在差异，HDAC1、HDAC2在多种组织中广泛表达，参与细胞增殖、分化等基本过程；HDAC4、HDAC5主要在心脏、肌肉等组织中发挥作用，与细胞的发育和功能维持相关。

在HDACi的研究领域，异羟肟酸类HDACi是研究最早、最为深入的一类。Vorinostat作为首个上市的HDACi，其在皮肤T-细胞淋巴瘤的治疗中取得了显著疗效。随后，Romidepsin等也相继获批上市。直链异羟肟酸类、N-羟基苯丙烯酰胺类、N-羟基苯甲酰胺类等异羟肟酸衍生物的研究也不断涌现，部分化合物在临床前研究中展现出良好的活性和潜力。2-氨基苯胺甲酰类HDACi以其独特的结构和作用机制受到关注，如Belinostat在临床试验中表现出对某些肿瘤的抑制作用。其他Zn2?螯合基团类HDACi，如酰胺类、亲电子酮类、硫醇类等也在不断探索中，一些化合物在细胞实验和动物模型中显示出一定的HDACs抑制活性和抗肿瘤效果。

在噻二唑类HDACi的设计方面，已有研究基于生物电子等排原理，将噻二唑结构引入HDACi的分子设计中，以改善其活性和选择性。部分研究通过计算机辅助药物设计方法，对噻二唑类HDACi的结构进行优化，预测其与HDACs的结合模式和活性。在合成方面，发展了多种合成路线来制备噻二唑类HDACi及其中间体。常见的方法包括以氨基硫脲与羧酸为原料，通过三氯氧磷等脱水剂进行反应，实现酰卤生成、酰胺缩合和成环反应的一锅法合成；还有利用卤代烃与含噻二唑结构的化合物进行