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Ghrelin对黑质多巴胺能神经元的调制机制及生理意义探究

一、引言

1.1研究背景与目的

帕金森病（Parkinsonsdisease，PD）等神经退行性疾病严重威胁人类健康，给患者及其家庭带来沉重负担。PD是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，主要病理特征为中脑黑质多巴胺能神经元进行性退变、丢失，导致纹状体多巴胺水平显著降低，进而引发震颤、肌强直、运动迟缓等一系列运动症状以及非运动症状，如嗅觉减退、睡眠障碍、抑郁和认知障碍等。据统计，全球约有1000万PD患者，且随着人口老龄化的加剧，其发病率呈上升趋势。目前，PD的治疗主要以药物替代疗法为主，如左旋多巴等，但这些治疗方法仅能缓解症状，无法阻止疾病的进展，且长期使用还会产生严重的副作用。因此，深入探究PD的发病机制，寻找新的治疗靶点和干预措施，对于改善PD患者的预后和生活质量具有重要意义。

黑质多巴胺能神经元作为PD发病的关键环节，其功能的维持对于正常运动和生理功能至关重要。研究表明，黑质多巴胺能神经元通过黑质-纹状体通路投射到纹状体，释放多巴胺，调节基底神经节的运动控制功能。当黑质多巴胺能神经元受损时，多巴胺的合成和释放减少，导致基底神经节运动调节失衡，从而引发PD的运动症状。此外，黑质多巴胺能神经元还参与调节情绪、认知和奖赏等非运动功能，其损伤也与PD的非运动症状密切相关。因此，保护黑质多巴胺能神经元，维持其正常功能，成为PD治疗的重要策略。

Ghrelin作为一种内源性肽，近年来在神经保护领域受到广泛关注。大量研究表明，Ghrelin具有多种生物学功能，包括调节生长激素释放、促进食欲、调节能量代谢等。更重要的是，Ghrelin在神经系统中具有显著的神经保护作用，能够通过多种途径保护神经元免受损伤。在PD动物模型中，外源性给予Ghrelin能够改善运动功能障碍，减轻黑质多巴胺能神经元的损伤，提示Ghrelin可能成为PD治疗的潜在药物。然而，目前关于Ghrelin对黑质多巴胺能神经元的调制作用机制尚未完全明确，其在PD发病和治疗中的生物学意义仍有待深入探讨。

本研究旨在深入揭示Ghrelin对黑质多巴胺能神经元的调制作用及其生物学意义。通过细胞和动物实验，探讨Ghrelin对黑质多巴胺能神经元的保护作用及其潜在机制，包括对氧化应激、炎症反应、细胞凋亡等病理过程的影响；研究Ghrelin与PD发病机制的关系，为PD的早期诊断和治疗提供新的理论依据；探索Ghrelin作为PD治疗靶点的可行性，为开发新型PD治疗药物奠定基础。

1.2Ghrelin概述

1999年，日本科学家Kojima等利用免疫组织化学方法首次在小鼠和人胃内分泌细胞及下丘脑弓状核中发现了一种多肽，因其具有明显的促进生长和刺激生长激素（growthhormone，GH）分泌的作用而将其命名为Ghrelin。“ghre”在印欧语系中作词根，意为“grow”，即生长，也可以将Ghrelin解释为刺激生长激素（GH）释放的肽。

Ghrelin是生长激素促分泌素受体（growthhormonesecretagoguereceptor，GHS-R）的内源性配体，由28个氨基酸残基组成。主要有两种分子存在形式，即第3位丝氨酸残基N端存在辛酰基化和去N端辛酰基化。其中，第3位丝氨酸辛酰基化对其生物学活性具有关键作用，尤其是结合和激活生长素的配体（GHS-R），而去N端辛酰基化后则会失去生物活性，其前4个氨基酸片段（G—S—S-F）是Ghrelin最小的活性中心。辛酰基化增加了Ghrelin的疏水性，使其更容易进入并在脑中分布。完全破坏老鼠的生长激素促分泌素受体（GHS—R）基因后，对其注射Ghrelin，不会引起生长激素释放和食欲感应，这表明Ghrelin是通过GHS-R发挥作用，因此GHS-R被称为Ghrelin的受体。

Ghrelin在体内分布广泛，不仅在胃壁组织中大量表达，是胃壁组织的主要分泌产物，还存在于小肠、胰腺、胎盘、脑、垂体、下丘脑、肺、免疫系统细胞、肾、甲状腺等多种组织中。在鱼类、两栖动物、鸟类、多数哺乳动物中也都发现了Ghrelin的存在。

Ghrelin具有多种重要的生理功能。在生长激素调节方面，Ghrelin与位于下丘脑的受体结合后，能够刺激垂体前叶释放生长激素，从而调节机体生长发育；在能量代谢调节方面，Ghrelin可以增强食欲，增加体重，调节能量平衡。当人体处于空腹状态时，胃内分泌的Ghrelin水平升高，向大脑发送饥饿信号，使人产生饥饿感，进而增加食物摄入量；而在进食后，