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肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征诊疗指南(2025年版)

一、引言

肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征（TNFreceptor-associatedperiodicsyndrome，TRAPS）是一种罕见的遗传性自身炎症性疾病，由TNFRSF1A基因突变所致。自20XX年首版诊疗指南发布以来，随着对TRAPS认识的不断深入以及新的诊断技术和治疗方法的出现，有必要对原指南进行更新。本指南旨在为临床医生提供TRAPS诊断、治疗及管理的最新循证建议，以提高TRAPS的诊治水平，改善患者的生活质量。

二、流行病学

TRAPS是一种常染色体显性遗传病，但也有散发病例报道。其发病率在不同种族和地区有所差异，总体较为罕见。在欧洲和北美，估计发病率约为1/100000-1/200000。亚洲地区的发病率相对较低，但随着诊断意识的提高，病例报告逐渐增多。TRAPS可发生于任何年龄，但多数患者在儿童期或青少年期起病。

三、病因和发病机制

（一）病因

TRAPS是由TNFRSF1A基因突变引起的。TNFRSF1A基因位于12p13，编码肿瘤坏死因子受体1（TNFR1）。截至目前，已发现超过200种TNFRSF1A基因突变，其中大部分为错义突变，少数为无义突变、插入或缺失突变。

（二）发病机制

正常情况下，TNFR1在细胞表面与肿瘤坏死因子（TNF）结合，激活下游信号通路，参与免疫调节和炎症反应。TNFRSF1A基因突变导致TNFR1结构和功能异常，使其不能正常地与TNF结合或降解，从而引起TNF信号通路的过度激活。此外，突变的TNFR1还可能在细胞内形成异常聚集体，导致内质网应激和炎症小体的激活，进一步促进炎症因子的释放，引发周期性发作的炎症反应。

四、临床表现

（一）典型症状

1.周期性发热：是TRAPS最常见的症状，发热通常持续时间较长，可达1-3周，甚至更长。发作频率不一，可从数月发作一次到每周发作一次不等。发热体温可高达38-40℃，可伴有寒战。

2.皮疹：约70%-80%的患者可出现皮疹，表现为红斑样、荨麻疹样或离心性环状红斑，常见于四肢、躯干和面部。皮疹通常在发热期出现，可伴有瘙痒或疼痛。

3.关节痛和关节炎：关节受累较为常见，可累及单个或多个关节，以膝关节、踝关节和腕关节最为常见。关节疼痛程度不一，可伴有肿胀和活动受限。关节炎发作通常与发热同步，可持续数天至数周。

4.腹痛：约50%-60%的患者可出现腹痛，疼痛程度轻重不一，可为隐痛、胀痛或绞痛。腹痛可伴有恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状，严重时可导致肠梗阻或腹膜炎。

5.胸膜炎和心包炎：少数患者可出现胸膜炎和心包炎，表现为胸痛、呼吸困难等症状。胸膜炎可伴有胸腔积液，心包炎可导致心包积液。

（二）其他症状

部分患者还可出现眼部症状，如结膜炎、虹膜炎等；神经系统症状，如头痛、癫痫发作等；以及肾脏受累，表现为蛋白尿、血尿等。此外，长期反复发作的炎症可导致淀粉样变性，主要累及肾脏、肝脏和胃肠道，严重影响患者的预后。

五、辅助检查

（一）实验室检查

1.血常规：发作期可见白细胞计数升高，以中性粒细胞为主；血红蛋白可轻度降低，提示贫血。

2.炎症指标：C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）明显升高，发作期可高达正常上限的数倍甚至数十倍。血清淀粉样蛋白A（SAA）水平也显著升高，是反映疾病活动度的敏感指标。

3.免疫学检查：免疫球蛋白水平可正常或升高，补体水平一般正常。自身抗体检查通常为阴性。

4.基因检测：是诊断TRAPS的重要依据。通过对TNFRSF1A基因进行测序，可检测到致病突变。对于临床高度怀疑TRAPS但基因检测未发现突变的患者，可进一步进行全外显子测序或基因芯片检测，以排除其他相关基因突变。

（二）影像学检查

1.超声检查：可用于评估关节、胸腔、腹腔等部位的病变。关节超声可发现关节积液、滑膜增厚等炎症表现；胸腔和腹腔超声可检测胸腔积液、腹水等情况。

2.CT和MRI检查：对于怀疑有淀粉样变性或其他深部组织病变的患者，可进行CT或MRI检查，以明确病变的部位和范围。

六、诊断和鉴别诊断

（一）诊断标准

目前，TRAPS的诊断主要依靠典型的临床表现、家族史和基因检测结果。以下诊断标准可供参考：

1.具有周期性发热、皮疹、关节痛、腹痛等典型症状，发作持续时间较长，且发作频率不规则。

2.有家族性遗传倾向，家族中存在类似症状的患者。

3.基因检测发现TNFRSF1A基因突变。

对于临床症状不典型或基因检测未发现突变的患者，可结合炎症指标、排除其他可能的疾病后进行诊断。

（二）鉴别诊断

1.家族性地中海热（FMF）：也是一种遗传性自身炎症性疾