定量分析调控人类免疫缺陷病毒潜伏与激活的动力学机制.pdfVIP

Researchapers研究报告

生物化学与生物物理进展

ProgressinBiochemistryandBiophysics

PIBB

2023,50(2):385~396

定量分析调控人类免疫缺陷病毒潜伏与激活的

动力学机制

熊瑞琪**苏洋*敖平**

（上海大学物理系，定量生命科学国际研究中心，上海200444）

摘要目的治疗艾滋病最大的障碍在于无法根除人类免疫缺陷病毒（HIV）潜伏于人体细胞所形成的病毒存储库。构建

描述病毒存储库建立分子机制的动力学模型需考虑生物体内的噪声环境和多重影响因素，本文通过一种全新的动力学结构

分解方法将随机微分方程的确定性部分与随机性噪声分开，从而在仅需分析常微分方程不动点的情况下即可判断不同药物

靶点的作用效果。方法使用连续的随机微分方程构建了HIV转录过程的动力学模型，简化了描述系统所需方程的维度，

增大了模型的可探索空间，在此基础上，通过计算得到的势能函数和概率分布函数直观表示病毒潜伏与激活的不同表达状

态以及它们之间的关系。结果定量分析了不同动力学参数对系统稳态和势函数的影响程度，分别得到了系统处于双稳态

和单稳态时的参数范围，并将不同因素对动力系统分岔的影响程度与生物学实验结果对比，验证了本工作的理论基础。

结论本文突破了以往离散、随机的方法，可以通过常微分方程定量分析HIV转录调控的动力学机制，有利于推广到处理

高维情况，进一步研究艾滋病在生物体内的发生发展，从而指导设计实验寻找临床上的治疗方案。

同人类免疫缺陷病毒，常微分方程，动力学结构分解，双稳态，分子开关，势函数

关键词

中图分类号Q3,Q615,Q31D0I:10.16476/j.pibb.2022.0053

人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiency转录激活等策略[2]。其中研究最多的是“激活并

virus，HIV）是获得性免疫缺陷综合征（acquired杀死”策略，即使用潜伏反转剂（latency

immunedeficiencysyndrome，AIDS）即艾滋病的reversingagents，LRAs）重新激活处于潜伏状态的

病原体。艾滋病是一种广泛传播的流行病，截至病毒，使受感染的细胞被病毒本身或患者的免疫系

2020年，全球约有3770万HIV感染者（https://统杀死，从而清除潜在病毒存储库[3]。“阻断和锁

)。目前治疗HIV感染的主要方定”策略的目的则是创造一个永久性潜伏期，即通

法为联合使用多种抗HIV药物的高效抗逆转录病过病毒的转录和转录后基因沉默，产生一个永久的

去（highlyactiveantiretrovialtherapy,

毒疗法非生产性感染状态，从而抑制病毒的再次激活【4]。

HAART)，该疗法能有效抑制艾滋病病毒的复制，了解HIV在潜伏状态与激活状态之间转换机制的

将血液中的病毒载量降低至检测不到的水平，进而理论基础对“激活并杀死”和“阻断和锁定”这

控制病情发展[。但处于潜伏态的病毒可以逃逸两种治疗策略的发展都有重要的指导意义。

机体的免疫清除和抗病毒治疗，形成体内病毒潜伏在现代信息时代中，开关式结构是所有体系结

存储库，在停止抗病毒治疗或治疗失败后，潜伏态构的重要组成部分。事实上，详细的分析已经表

病毒将会重新激活，导致病毒数量的迅速反弹，因明，一个复杂网络的响应通常由各种开关【5]来处

此潜伏存储库是彻底治愈艾滋病的最大障碍。理，并且遗传网络被证明具有计算能力[6]。如今，

为实现联合国艾滋病规划署到2030年在全球

消除艾滋病毒的目标，目前关于抗HIV治疗的研*国家自然科学基金（16Z103060007）资助项目。

**并列第一作者。

究旨在清除病毒潜伏存储库，包括病毒转录编辑、

***通讯联系人。

基因编辑、激活并杀死（shoc