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肠道菌群在肝细胞癌免疫抑制微环境中的作用机制与治疗策略2026

肝细胞癌是全世界癌症相关死亡的主要病因之一。我国肝癌死亡人数位居肿瘤死亡人数第2位［1］。晚期肝细胞癌的治疗手段有限，且患者预后欠佳。已有研究结果显示：肝细胞癌的肿瘤微环境呈现出显著的免疫抑制特性，具体表现为髓源性抑制细胞扩增、调节性T细胞浸润增多以及肿瘤相关巨噬细胞向M2型极化［2］。这种免疫抑制状态不仅促进了肝细胞癌的免疫逃逸进程，还明显降低了免疫检查点抑制剂等免疫治疗方法的临床响应率［3］。相关研究结果揭示：肠道菌群失调可通过改变肝脏免疫微环境，加速肝细胞癌的进展，为全面深入理解肝细胞癌的发生发展机制提供了全新视角［4］。

肠肝轴在肝细胞癌发生发展中发挥着十分重要的作用。肠道菌群及其代谢物借助门静脉循环直接作用于肝脏［5］。临床研究结果显示：非酒精性脂肪肝病相关肝硬化患者的肠道菌群失调特征与肝细胞癌发生存在密切关联［6］。菌群失调通过破坏肠道黏膜屏障功能，致使微生物相关分子模式及其代谢物易位至肝脏，并通过Toll样受体（Toll-likereceptors，TLRs）等模式识别受体激活慢性炎症反应［7］。此外，肠道菌群还可通过代谢重编程和表观遗传调控，对肝细胞的恶性转化过程产生影响［2，8］。

肝细胞癌的肿瘤微环境以富含免疫抑制细胞和信号为典型特征，是肿瘤发生、免疫逃逸及治疗抵抗的关键决定性因素［9-10］。肝脏作为免疫器官，富含大量先天性和类先天性免疫细胞，且通过肠肝轴持续暴露于细菌、病毒及真菌抗原环境下［11］。已有临床研究结果证实：微生物对肝细胞癌的肿瘤微环境具有显著影响，菌群失调及其代谢物分泌对肝细胞癌的免疫逃逸具有重要作用［7，12］。尤其是肿瘤相关巨噬细胞的极化状态与功能，在维持免疫抑制性微环境中发挥决定性作用［13-14］。这类研究为靶向肿瘤微环境的治疗策略提供了坚实的理论支撑［15］。基于此，笔者系统归纳肠道菌群失调调控肝细胞癌免疫抑制微环境形成的最新机制进展，并对相关治疗策略的应用进行总结和展望，以期为该疾病的免疫治疗提供新的理论依据与潜在靶点。

一、肠-肝轴的解剖基础与生理意义

肠肝轴的解剖学基础源于胚胎发育过程中肠道与肝脏之间的紧密关联。其核心结构包括由门静脉系统、胆道系统以及肝动脉和（或）体循环所构成的物质交换通道，且依赖于肠黏膜屏障与肝血窦免疫屏障的协同效应，以限制肠道来源的微生物、毒素及抗原向肝脏移位［16-18］。在解剖结构层面，肝脏借助门静脉系统和胆道系统直接与肠道相连接，进而形成物质的双向运输体系。

经门静脉系统，肠道所吸收的营养物质、微生物产物以及代谢物能够直接进入肝脏［18］。然而，当肠黏膜屏障出现损伤时，病原体相关分子模式可借助门静脉系统进入肝脏，进而引发炎症反应［19-20］。通过胆道系统，肝脏合成的胆汁能够排泄至肠道，并被肠道菌群修饰为次级胆汁酸。次级胆汁酸通过肠肝循环对宿主的代谢与免疫进行调节［21］。胆汁酸在肠道内不仅作为辅助消化的分子，可溶解膳食脂质，促进其吸收和排泄；还作为信号分子，通过激活肝脏中的法尼酯X受体和G蛋白偶联胆汁酸受体，对糖脂代谢和炎症反应进行调控［22］。

二、肠道菌群失调与肝细胞癌的临床相关性

肠道菌群失调在肝细胞癌发生发展进程中，究竟是作为病因存在还是作为继发结果出现，目前尚未得到全面且清晰的阐释。一方面，动物实验研究已证实，肠道菌群失调可通过破坏肠血管壁屏障的完整性、改变肿瘤微环境等作用机制，直接推动肝细胞癌进展［1，23-24］。另一方面，肝细胞癌患者大多存在肠肝循环障碍，这种情况可能引发继发性的菌群失调［25］。此外，菌群代谢物如短链脂肪酸、胆汁酸等，不仅能够通过代谢重编程对肝细胞的恶性转化产生影响［9］，其组成成分的变化还可反映肝脏代谢功能的异常状况［26］。这种双向作用机制致使因果关系的判定工作变得更为复杂，后续需借助前瞻性队列研究以及无菌动物模型进一步验证。

（一）菌群组成特征作为肝细胞癌诊断标志物的研究进展

多项研究结果显示：肠道菌群的组成特征可作为肝细胞癌的新型诊断标志物。Huang等［27］在针对HBV相关肝细胞癌患者与健康志愿者的对照研究中，发现特定的菌群特征与肝肿瘤转移存在显著关联。Cho等［28］通过对尿液微生物组进行分析，发现肝细胞癌患者存在疾病特异性的尿路菌群变化，这类特征有可能成为非侵入性的诊断手段。值得注意的是，基于菌群特征构建的诊断模型在区分不同病因的肝细胞癌亚型方面表现出独特的优势［29］。

（二）菌群失调程度与肝细胞癌预后的相关性争议

在肠道菌群失调程度与肝细胞癌预后的相关性方面，现有的研究报道存在明显分歧。Schneider等［30］的研究结果证实：肠道菌群失调程度与肝细胞癌进展呈正相关。特别是在Nlrp6缺陷小鼠模型中，观察到的菌群失调