UL144基因修饰树突状细胞：免疫耐受诱导的机制、应用与展望.docxVIP

UL144基因修饰树突状细胞：免疫耐受诱导的机制、应用与展望

一、引言

1.1研究背景与意义

免疫耐受在维持机体自身稳定、防止自身免疫病以及促进器官移植成功等方面具有举足轻重的作用。在正常生理状态下，机体免疫系统能够识别并清除外来病原体，同时对自身组织抗原保持耐受，避免免疫攻击。然而，当这种免疫耐受机制失衡时，可能引发一系列严重的健康问题。

在自身免疫性疾病中，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等，免疫系统错误地攻击自身组织，导致组织损伤和功能障碍，严重影响患者的生活质量和寿命。据统计，全球约有5%-8%的人口受到自身免疫性疾病的困扰，且发病率呈上升趋势。在器官移植领域，尽管外科手术技术和免疫抑制剂的应用取得了显著进展，但免疫排斥反应仍然是影响移植物长期存活的主要障碍。患者需要长期服用免疫抑制剂来抑制免疫系统对移植物的攻击，但这也增加了感染、肿瘤等并发症的发生风险。

树突状细胞（DendriticCells，DC）作为免疫系统中功能最强的专职抗原递呈细胞，在免疫应答和免疫耐受的诱导与调节中发挥着关键作用。近年来，研究发现通过对DC进行基因修饰，可以改变其生物学功能，使其更有效地诱导免疫耐受。其中，UL144基因修饰的树突状细胞在诱导免疫耐受方面展现出独特的潜力，为解决上述免疫相关疾病的难题提供了新的研究方向和治疗策略。深入研究UL144基因修饰的树突状细胞诱导免疫耐受的机制和效果，对于开发新型免疫治疗方法、改善患者预后具有重要的理论和实践意义。

1.2树突状细胞与免疫耐受概述

树突状细胞因其成熟时伸出许多树突样或伪足样突起而得名，起源于多能造血干细胞，主要分为髓系树突状细胞和淋巴样树突状细胞。根据表型和功能的不同，又可进一步细分为多种亚群，如cDC1、cDC2等。树突状细胞广泛分布于皮肤、气道、淋巴器官等部位，具有高度异质性。

其主要功能是摄取、加工处理和递呈抗原，从而启动免疫应答。未成熟DC具有较强的迁移能力，能够摄取周围环境中的抗原物质，然后迁移至淋巴器官。在迁移过程中，DC逐渐成熟，表面表达高水平的主要组织相容性复合体（MHC）分子、协同刺激分子（如CD80、CD86）和黏附分子（如CD40、CD54）等，这些分子对于激活初始T细胞至关重要。成熟DC能有效激活初始T细胞，促进细胞介导的免疫应答，在免疫防御中发挥关键作用。

在免疫耐受方面，树突状细胞同样扮演着不可或缺的角色。正常情况下，体内大多数DC处于非成熟状态，其表面表达低水平的MHC分子，几乎不表达激活T细胞所必须的辅助分子。未成熟DC具有很强的抗原摄取加工能力，但由于缺乏多种共刺激分子不能使T细胞活化，导致T细胞无能或低反应，从而诱导免疫耐受。此外，DC还可以通过诱导调节性T细胞的产生，抑制免疫反应，维持免疫耐受状态。

免疫耐受是指机体对特定抗原不产生免疫应答的一种状态，分为中枢性免疫耐受和外周性免疫耐受。中枢性免疫耐受主要发生在胸腺和骨髓中，通过阴性和阳性选择实现对自身抗原具有高亲和力反应的T/B细胞克隆的消除。外周性免疫耐受则通过多种方式实现，如克隆无能、调节性T细胞的作用、免疫忽视以及抗原提呈细胞的功能变化等。免疫耐受对于维持机体自身稳定、防止自身免疫病的发生具有重要意义，同时在器官移植中，建立针对移植物的免疫耐受可以减少排异反应，提高移植物的存活率。

1.3UL144基因的相关背景

UL144基因最初发现于人巨细胞病毒（HumanCytomegalovirus，HCMV），是HCMV的开放阅读框架之一。其基因结构包含特定的核苷酸序列，编码的蛋白具有独特的结构域，包括2个半胱氨酸富集结构域（CRD1、CRD2）、1个跨膜区和1个胞浆区。这些结构域赋予了UL144蛋白特定的生物学功能。

研究表明，UL144蛋白在免疫调节中发挥着重要作用。它可以与多种免疫细胞表面的受体相互作用，影响免疫细胞的活化、增殖和分化。例如，UL144蛋白能够与HVEM（HerpesvirusEntryMediator）受体结合，而HVEM在免疫细胞的信号传导中起关键作用，通过与UL144结合，HVEM介导的信号通路被调节，进而影响免疫细胞的功能。这种相互作用可能导致免疫细胞的活化受到抑制，或者促进调节性免疫细胞的产生，从而在整体上调节免疫反应的强度和方向，与免疫耐受的诱导密切相关。此外，UL144基因的多态性也可能影响其编码蛋白的功能，进而对免疫调节和免疫耐受产生不同的影响。

1.4研究目的与创新点

本研究旨在深入探究UL144基因修饰的树突状细胞诱导免疫耐受的机制和效果，具体目标包括：成功构建携带UL144基因片