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癌基因与抑癌基因的作用机制

癌症的发生是多基因、多步骤的复杂过程，涉及癌基因（oncogene）与抑癌基因（tumorsuppressorgene）的功能失衡。癌基因是指通过异常激活促进细胞恶性增殖的基因，其前体为原癌基因（proto-oncogene），正常情况下参与细胞生长、分化等生理过程；抑癌基因则通过抑制细胞过度增殖、维持基因组稳定性发挥作用，其功能丧失会解除对细胞恶性转化的限制。两者共同构成细胞增殖调控的“油门-刹车”系统，任何一方的功能异常都会打破平衡，最终导致癌症发生。

一、癌基因的激活机制与功能调控

1.癌基因的激活方式

癌基因的激活本质是原癌基因的结构或表达水平发生异常改变，使其从“静态调控”状态转变为“持续激活”状态。主要激活方式包括以下四类：

（1）点突变：原癌基因编码区单个碱基的替换导致蛋白质结构改变，形成持续活化的突变体。典型例子是RAS基因家族（包括HRAS、KRAS、NRAS），其第12、13或61位密码子突变会破坏GTP酶活性，使RAS蛋白持续结合GTP并激活下游MAPK、PI3K等信号通路，促进细胞增殖。约30%的人类癌症存在RAS突变，其中胰腺癌（约90%）、结直肠癌（约45%）和肺癌（约30%）最为常见。

（2）基因扩增：原癌基因拷贝数异常增加，导致mRNA和蛋白质过量表达。MYC基因家族（包括c-MYC、N-MYC、L-MYC）是扩增的典型代表，其编码的转录因子可激活与细胞周期（如CyclinD1）、代谢（如LDHA）相关的靶基因。在神经母细胞瘤中，N-MYC扩增与肿瘤恶性程度及不良预后直接相关；乳腺癌中c-MYC扩增频率约为15%-30%，与肿瘤转移风险升高相关。

（3）染色体易位：染色体断裂后重排导致原癌基因与强启动子/增强子融合，或形成融合蛋白。慢性髓系白血病（CML）中BCR-ABL融合基因是经典案例，9号染色体的ABL原癌基因与22号染色体的BCR基因融合，产生具有持续酪氨酸激酶活性的BCR-ABL蛋白，通过激活STAT、AKT等通路驱动细胞无限增殖。

（4）表观遗传调控异常：DNA甲基化、组蛋白修饰等表观遗传改变可解除原癌基因的转录抑制。例如，某些癌症中原癌基因启动子区CpG岛低甲基化会增强其转录活性，而组蛋白H3K4三甲基化（H3K4me3）等激活型修饰的富集也会促进原癌基因表达。

2.癌基因的功能网络

激活的癌基因通过调控细胞核心生物学过程推动恶性转化，主要涉及以下三个层面：

（1）增殖信号异常激活：癌基因编码的蛋白可作为生长因子（如PDGF）、受体酪氨酸激酶（如EGFR）、胞内信号分子（如RAS）或转录因子（如MYC），形成级联激活。例如，EGFR（ERBB1）突变或扩增会导致其酪氨酸激酶结构域持续活化，下游MAPK通路过度激活，促使细胞从G1期进入S期。

（2）凋亡抑制：部分癌基因通过抑制促凋亡蛋白或激活抗凋亡蛋白阻断细胞程序性死亡。BCL-2基因（B细胞淋巴瘤/白血病-2基因）是典型代表，其编码的蛋白定位于线粒体膜，通过抑制细胞色素C释放阻断caspase级联反应。在滤泡性淋巴瘤中，t(14;18)易位使BCL-2与IgH基因融合，导致BCL-2过表达，细胞凋亡受阻。

（3）代谢重编程：癌基因通过调控代谢通路为快速增殖的癌细胞提供能量和生物合成原料。MYC过表达可激活乳酸脱氢酶A（LDHA）和葡萄糖转运体（GLUT1），促进有氧糖酵解（瓦博格效应）；PI3K-AKT通路激活则通过上调mTOR活性，促进氨基酸摄入和脂质合成，满足细胞增殖需求。

二、抑癌基因的失活机制与功能特征

1.抑癌基因的失活模式

抑癌基因的功能丧失遵循“二次打击”假说（two-hithypothesis）：正常细胞需两个等位基因均失活才会导致功能完全丧失。失活方式包括遗传突变与表观遗传沉默两类：

（1）遗传突变：包括点突变、插入/缺失、移码突变等，导致蛋白质功能部分或完全丧失。TP53基因（编码p53蛋白）是最常见的突变型抑癌基因，约50%的人类癌症存在TP53突变，突变热点集中在DNA结合结构域（如R175、G245、R248等位点），导致p53无法识别靶基因启动子，丧失转录激活功能。

（2）杂合性丢失（lossofheterozygosity,LOH）：一个等位基因因染色体缺失、重组或不分离而丢失，另一个等位基因因突变或表观修饰失活。视网膜母细胞瘤（RB）的发生是LOH的典型案例：RB1基因（编码pRB蛋白）的一个等位基因遗传突变（第一次打击），另一个等位基因在视网膜母细胞分裂过程中丢失（第二次打击），导致pRB功能完全丧失。

（3）表观遗传沉默：启动子区CpG岛高甲基化会抑制转录起始，组蛋白去乙酰化（如H3K27me3）等抑制性修饰也会关闭基因表达。例如，CDKN2A基因（编码p16INK4