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免疫抑制剂在生殖医学中的应用规范2026

复发性流产（recurrentspontaneousabortion，RSA）和反复种植失败（recurrentimplantationfailure，RIF）是生殖医学面临的两大挑战。美国妇产科学院和欧洲人类生殖和胚胎学学会（ESHRE）指南组将RSA定义为妊娠20周（或24周）前连续发生2次或2次以上的妊娠丢失［1］，在妊娠妇女中的发病率约为1%～4%［2］。我国《复发性流产诊治专家共识（2022）》［3］中建议将与同一配偶连续发生2次及以上在妊娠28周之前的妊娠丢失定义为RSA，包括生化妊娠。RIF是指3个或3个以上优质胚胎或至少2枚卵子移植失败［4］。除了母体生殖系统或代谢性疾病、双亲染色体异常、生活方式等因素外，免疫学因素被认为是导致上述不良妊娠事件发生的重要原因。成功的妊娠依赖于对胚胎抗原的免疫激活和免疫耐受之间的平衡，免疫调节机制紊乱引起的异常免疫激活则可能导致胎盘功能障碍、着床失败和妊娠丢失。

在诸多免疫因素中，先天性免疫与特异性免疫以及细胞因子网络失调在妊娠免疫损伤中扮演重要的角色。免疫抑制剂的使用有助于重塑免疫耐受环境，为胚胎创造良好的植入和生长条件，但目前仍缺乏指导性的治疗规范。此外，妊娠合并自身免疫性风湿性疾病（autoimmunerheumaticdiseases，ARD）也是临床诊疗的难点。既往研究发现，患有抗磷脂综合征（antiphospholipidsyndrome，APS）、系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）、甲状腺自身免疫病等的孕妇，发生RSA和RIF的风险增加［5］。尽管部分ARD管理指南中涉及妊娠期间的用药建议，但由于涉及妊娠合并ARD患者的随机对照试验和大样本的前瞻性研究较少，这些建议的证据等级大多较低。

本文从生殖免疫的病理生理基础出发，分析妊娠期间免疫抑制剂的应用要点，并对整个治疗流程制定了管理规范。

?1?、生殖与免疫的理论基础

1.1?母胎免疫耐受机制?

妊娠是一种特殊的“同种异体移植”。蜕膜化的子宫内膜与发育中的滋养层细胞共同构成母胎界面，其中大量免疫细胞聚集，调节母胎免疫，保护胚胎免受母体排斥。妊娠的启动依赖于先天性免疫细胞和调节性T细胞（Tregs）。精子携带的父系抗原接触母体，树突状细胞将父系抗原递呈给蜕膜免疫细胞，导致抗原特异性Tregs的增殖和分化，后者迁移至母胎界面，通过分泌抗炎细胞因子转化生长因子（TGF）-β和白细胞介素（IL）-10促进免疫耐受的建立。通过抑制细胞毒性反应和抑制效应T细胞生长，避免胎儿排斥反应，并支持胎盘所需的血管重塑［6］。研究显示，患有RSA的女性表现出Treg数量减少和Treg功能受损，这可能是导致免疫耐受减弱和流产风险增加的原因［7］。

1.2?免疫失衡与妊娠失败

1.2.1?母体免疫异常?

成功的妊娠依赖于良好的子宫内免疫环境，母体免疫系统的失调则会对胚胎着床和随后的胎盘形成产生负面影响。在妊娠早期，子宫自然杀伤细胞（uNK细胞）是蜕膜中主要的免疫细胞，通过分泌血管生成因子和调节滋养细胞侵袭促进胎盘发育。uNK细胞活化异常或细胞毒性增加与RSA和RIF有关［8］。同时，RSA患者表现出辅助性T细胞（Th细胞）亚群的失衡，其特征是向促炎的Th1和Th17型转变［9］。这种免疫环境促进炎症和细胞毒性反应，对胚胎着床及随后的发育产生负面影响。此外，细胞因子是整个妊娠过程中免疫反应的关键调节因子。不良妊娠结局与促炎细胞因子［包括IL-6、干扰素（IFN）-γ和肿瘤坏死因子（TNF）-α］水平升高有关。这些细胞因子通过破坏Th1和Th2的免疫反应平衡，引起局部炎症，干扰滋养细胞侵袭，降低子宫内膜容受性，从而导致妊娠丢失［10］。

1.2.2?ARD与妊娠?

ARD是由于免疫失调产生针对自身抗原的体液或细胞介导的免疫反应，多见于育龄期女性。许多ARD与RSA和RIF有关。由于妊娠对女性激素的影响，妊娠是SLE发作和狼疮性肾炎的显著危险因素，临床数据显示，SLE孕妇由于疾病活动，更易发生胎儿生长受限、低体重儿、胎死宫内、妊娠丢失和早产［11］。这可能与SLE疾病进展过程中Th1和Th17细胞增多触发自身免疫激活和促炎细胞因子分泌，以及Th2和Treg细胞减少从而抑制免疫耐受和抗炎细胞因子的产生有关［12］。SLE患者妊娠早期补体C3和C4水平降低、抗血管生成的可溶性酪氨酸激酶-1（sFlt-1）与促血管生成的胎盘生长因子（PLGF）的高比率、血清促炎细胞因子（CXCL8/IL-8、CXCL9/MIG，CXCL10/IP-10、IL-10、IFN-β等）浓度上调可作为预测不良妊娠结局的生物学标志物［12］。APS是一种以血管血栓形成