神经内分泌肿瘤药物治疗研究进展2026.docxVIP

神经内分泌肿瘤药物治疗研究进展2026

神经内分泌肿瘤（neuroendocrineneoplasms，NENs）的发病率在不断上升，根据病理分化程度可分为高分化神经内分泌瘤（neuroendocrinetumor，NET）和低分化神经内分泌癌（neuroendocrinecarcinoma，NEC）。另外，嗜铬细胞瘤或副神经节瘤（pheochromocytomaorparaganglioma,PPGL）以及皮肤Merkel细胞癌也属于神经内分泌肿瘤疾病范畴。针对晚期NET的治疗，2025年度有数项3期临床试验结果公布，尤其是核素治疗领域的进展令人瞩目；针对晚期NEC的治疗，尽管仍缺乏3期研究结果，但2025年也有数项具有前景的1期或2期研究结果公布。本文将对2025年度NENs药物治疗领域重要研究结果进行总结。

1分子靶向治疗

帕唑帕尼是一种靶向血管内皮生长因子受体（vascularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR）2型及3型、血小板衍生生长因子受体（platelet-derivedgrowthfactor,PDGFR）α和β亚型、及c-Kit的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor,TKI），一项多中心、随机、双盲的2期临床研究（AllianceA021202）对比了帕唑帕尼与安慰剂在低、中级别胰腺以外NET中的疗效及安全性，该研究共纳入了171例患者（97例帕唑帕尼和74例安慰剂），帕唑帕尼和安慰剂组的中位无进展生存期（progress-freesurvival,PFS）为11.8个月和7.6个月（P0.001），治疗组间的总体生存率无显著差异。但很遗憾的是，与安慰剂相比，帕唑帕尼治疗的3级及以上不良事件发生率显著升高（84%vs47%;?P0.001），并且，帕唑帕尼治疗还出现了7例死亡事件（8%vs0%，P=0.017）。该研究的积极意义在于进一步证实了在胰腺以外NET中，以抗VEGF信号通路作为主要治疗靶点的有效性。但鉴于帕唑帕尼治疗的潜在风险较高，不支持帕唑帕尼开展后续临床试验及应用于临床。

近年，靶向缺氧诱导因子2α（hypoxia-induciblefactor2α,HIF-2α）的药物贝组替凡在VonHippel-Lindau（VHL）综合征相关肿瘤，包括肾细胞癌、胰腺NET和中枢神经系统（centralnervesystem,CNS）血管母细胞瘤的治疗上取得较大突破（LITESPARK-004研究）[1-3]。2025年，LITESPARK-004研究发布了贝组替凡在VHL综合征相关肿瘤治疗中的长期随访数据（中位随访时间49.9个月）[4]，共纳入了22例、41例和24例胰腺NET、肾细胞癌和CNS血管母细胞瘤患者，客观缓解率（objectiveresponserate,ORR）分别达到91%、67%和48%，其中，完全缓解率分别为50%、11%和8%，中位PFS均未达到，且安全性较高，3级以上不良反应主要为贫血（11%）和疲乏（5%）。该研究进一步证实了贝组替凡作为VHL综合征相关肿瘤系统治疗的卓越疗效及较高的安全性，可能降低VHL综合征患者对外科手术的需求。

鉴于贝组替凡在VHL综合征相关肿瘤中取得的疗效，一项2期国际多中心单臂研究（LITESPARK-015研究）进一步探索了贝组替凡在晚期PPGL以及晚期胰腺NET中的疗效，主要研究终点为ORR，该研究的PPGL队列结果已于2025年发表于新英格兰医学杂志[5]，胰腺NET队列的结果则在2025年欧洲肿瘤内科学会（EuropeanSocietyofMedicalOncology,ESMO）年会上发布[6]，需要重点指出的是，该研究对入组患者的VHL基因胚系突变情况未作要求。其中，PPGL队列共纳入了72例无法手术根治的局部晚期或转移性PPGL患者，在中位30.2个月的随访期间，ORR为26%，中位PFS为22.3个月，24个月的总生存（overallsurvival,OS）率为76%，主要3级不良反应也是贫血（22%）；胰腺NET队列共纳入了70例晚期G1/G2级胰腺NET，在中位30.9个月随访期间，ORR仅10%，均为部分缓解（包括2例VHL综合征患者），中位PFS仅3.9个月，主要不良反应也是贫血。从LITESPARK-004和LITESPARK-015两项研究的数据综合来看，不进行VHL基因胚系突变筛选而应用贝组替凡，其疗效大打折扣。对于PPGL，接近50%的的患者肿瘤存在缺氧相关信号通路基因突变或表达异常（SDHx、VHL、EPAS1等）[7]，这解释了贝组替凡仍有相对较好的疗效。而在