MMAA基因非编码区变异叠加单亲二体所致甲基丙二酸血症的多组学分析.pdfVIP

上海交通大学学报（医学版）

800Vol.45No.6Jun.2025

JOURNALOFSHANGHAIJIAOTONGUNIVERSITY(MEDICALSCIENCE)

短篇论著

MMAA基因非编码区变异叠加单亲二体所致甲基丙二酸

血症的多组学分析

112111#1#

霍晓燕，罗小梅，叶贤涛，孙昱，余永国，梁黎黎，范燕洁

1.上海交通大学医学院附属新华医院儿遗传内分泌科，上海市儿科医学研究所，上海200092；2.江西省妇幼保健院医学遗

传中心，南昌330000

［摘要］目的·针对1例临床表现疑似甲基丙二酸血症（methylmalonicacidemia，MMA）但外显子组测序（wholeexome

sequencing，WES）为阴性的罕见疑难病例，利用多组学测序分析其遗传学致病原因。方法·提取先证者及父母的外周血

DNA及RNA样本，先应用MMA相关基因Panel测序和WES，再利用RNA测序（RNAsequencing，RNA-seq）和全基因组

测序（wholegenomesequencing，WGS）综合分析该患儿基因变异、来源及可能的遗传方式。结果·MMA相关基因Panel

测序及WES常规分析均未发现与患儿表型相关的致病性变异。对WES的拓展分析提示患儿可能存在4号染色体单亲二体；

WGS发现患儿MMAA（metabolismofcobalaminassociatedA）基因非编码区域c.−66+2TC纯合剪接变异。该变异位于5非

翻译区（5untranslatedregion，5UTR），具体位置为第1个外显子的剪接供体位点下游第2个碱基处（参考序列：NM_

172250）；在基因组坐标（hg19）中，该变异的位置为4号染色体第146540561个碱基（chr4：146540561）。Sanger测序验证

发现其母亲携带该位点杂合变异，父亲未携带；RNA-seq发现该患儿4号染色体上的MMAA基因表达量几乎为0，反转录实时

定量PCR进一步证实该基因mRNA几乎不表达，提示MMAA非编码区剪接变异影响转录水平表达。结论·位于WES范围之外

的MMAA基因非编码区c.−66+2TC纯合剪接变异是该患儿可能的致病原因，推测由4号染色体母源单亲二体所致。

［关键词］非编码区变异；基因组测序；转录组测序；甲基丙二酸血症

［DOI］10.3969/j.issn.1674-8115.2025.06.016［中图分类号］R596.3［文献标志码］B

Multi-omicsanalysisofmethylmalonicacidemiacausedbyanon-codingregion

variantinMMAAgenecombinedwithuniparentaldisomy

112111#1#

HUOXiaoyan,LUOXiaomei,YEXiantao,SUNYu,YUYongguo,LIANGLili,FANYanjie

1.DepartmentofPediatricGeneticsandEndocrinology,XinhuaHospital,ShanghaiJiao