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2022肝移植术前循环肿瘤细胞评估移植时机研究进展主要内容摘要

肝移植是肝癌根治性治疗方法之一，然而术后肿瘤的复发和转移是其面临的一大问题。循环肿瘤细胞与恶性肿瘤的复发和转移密切相关，术前根据循环肿瘤细胞的评估，选择合适的移植手术时机，对于取得良好的预后具有重要的意义。与常规的移植评估指标相比，循环肿瘤细胞的评估有方便快捷、实时、无创等优势，在预测术后复发、把握降期治疗时机、联合循环肿瘤DNA评估等方面具有广阔的应用前景，但也存在着检测评估标准不统一、肿瘤异质性的影响等挑战。

肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC,以下简称肝癌)是临床常见的消化系统恶性肿瘤，我国肝癌病人5年总生存率缺乏15%[1L根据中国肝移植注册系统(ChinaLiverTransplantRegistry,CLTR)2020年统计结果，肝癌病人占肝移植手术的48%。肝移植是肝癌根治性治疗方法之一，但肝癌肝移植术后5年肿瘤复发率达20.0%~57.8%[2],影响了移植手术的远期效果。肝癌肝移植与肝切除术后肿瘤复发转移的机制有诸多差异。在肝切除术中，病人复发的主要风险因素在于血管侵3/口由此引发的肝内血行播散转移或肿瘤剩余；而移植术中病人的病肝被整体移除,因而其术后复发的关键因素主要在于外周血循环肿瘤细胞(circulatingtumorcells,CTC)的再定植、移植术后免疫微环境的重塑或转移起始细tumorDNA,ctDNA谩循环游离DNA(circulatingfreeDNA,cfDNA)的一局部，是肿瘤细胞凋亡、坏死或分泌而进入外周血循环的DNA片段［54LctDNA携带有源肿瘤的遗传信息，基于ctDNA的量变和质变，可用于肿瘤的筛查诊断、评估预后、指导治疗等多个方面［55-56L在对肺癌的研究中，有研究者发现CTC与ctDNA联合检测可以提高肺癌EGFRT790M突变的检出率［57［最近，印第安纳大学的一项研究说明，CTC与ctDNA联合可以更为精确地检测乳腺癌新辅助化疗后微小残留病灶

(minimalresidualdiseasefMRD)并预测复发［581在肝癌肝移植中，联合检测CTC和ctDNA两种标记物，能提供互补的信息,有望增加液体活检的敏感度和特异度，帮助选择最合适的移植手术时机。

联合术后CTC进行动态监测除了术前选择肝移植手术时机,鉴于CTC检测的便利性和无创性,移植术后也可以对病人进行CTC的动态监测。Wang等［59］纳入193例病人的研究说明，移植术后CTC1个/5mL可作为预测肿瘤复发的生物标记物，特别是移植术前未检测到CTC以及肿瘤血清学标记物阴性的病人，使用这个临界值，预测移植术后复发的敏感度和特异度分别为59.3%和71.7%。因而，联合术前的CTC评估和术后的CTC动态监测，可以加强HCC的移植后管理，有效监测移植术后复发，帮助高复发风险病人采取有针对性的术后随访策略和必要的预防措施，提高移植的长远治疗效果。

关于CTC的检测和评估标准检测方法不统一是CTC应用于临床实践的一大难题。在外周血中,CTC数量极其稀少，半衰期较短［60L与很多其他肿瘤一样，肝癌的肿瘤细胞也有较大的异质性，同一肿瘤中不同肿瘤细胞有着不同的基因特征和表型［61］,进入外周循环的CTC也同样存在着差异。而且CTC进入外周循环后容易受机械刺激、免疫系统等多重影响，导致大小、形态、表型都变得不规那么。这些都使得从外周血中准确地检测出CTC难度较大，本钱较高。针对CTC的检测,出现了种类繁多的检测技术和平台，可以捕获不同表型的CTC,对于不同肿瘤类型有着不同的敏感度和特异度［62-63L但是目前尚未对CTC的检测和评估标准达成共识，各种CTC相关检测方法、平台所使用的血液采样时间、血液样本体积数、CTC检测标记物、CTC判定准那么、CTC阳性阈值、CTC评估周期等都存在着差异，使得相关临床试验结果不具有可比性。

临床试验数据尚且缺乏临床试验样本量少也在一定程度上限制CTC在肝移植中的应用。现阶段关于CTC的研究，肝癌略落后于乳腺癌等其他类型肿瘤。目前已经有了很多关于CTC在肝癌根治性切除术中的临床对照试验研究然而在肝癌肝移植领域的CTC研究还比拟少（表11而且局部研究得到的结果认为CTC预测肝癌肝移植术后复发的效力缺乏。Wang等［64］纳入47例病人的研究说明,采用CanPatrol平台检测得到的CTC计数和亚群分布都不具备移植后复发的预测能力，移植后肝癌复发和总体CTC变化或者CTC亚群无明显关联。由于前面提到的各种检测