人工合成抗菌药教案讲义.pptVIP

人工合成抗菌药教案

第一节喹诺酮类抗菌药发展历史第一代：奈啶Lesher在研究氯喹的时候无意间发现的萘碇酸类化合物具有抗微生物的活性第二代：吡哌酸1973第三代：氟喹诺酮类1979-1990中期第四代：莫西沙星、加替沙星1990后期

构效关系1．增强抗菌活性：C6引入氟—药物与DNAgyrase的亲和性2．扩大抗菌谱：N1引入环丙基—对衣原体、支原体杀灭作用C7引入哌嗪环—对绿脓杆菌、金葡菌活性3．提高药物脂溶性：C7引入甲基哌嗪环—提高生物利用度、对细菌穿透力若同时C8引入氟—t1/2延长第一节喹诺酮类抗菌药

构效关系4．光敏反应C8引入氯或氟以甲氧基取代C8的氯或氟—降低光敏反应5．中枢神经系统毒性与C7的取代基有关6．肝毒性和心脏毒性N1引入2，4二苯氟基—曲伐沙星C5引入甲基—格帕沙星第一节喹诺酮类抗菌药

氟喹诺酮类抗菌作用特点（1）对大多数需氧革兰阴性菌具抗菌活性（2）对革兰阳性需氧菌的作用明显增强（3）对分枝杆菌、军团菌、支原体及衣原体也有抗菌作用（4）提高对厌氧菌的抗菌活性

第一节喹诺酮类抗菌药

第一节喹诺酮类抗菌药抗菌作用抗菌谱：谱较广,G+球、G-、绿脓/分枝杆菌、支原体、衣原体、军团菌、厌氧菌等机制（一）抑制细菌拓扑异构酶1．DNA回旋酶（DNAgyrase）：——喹诺酮类抗G-的重要靶点2．拓扑异构酶IV（topoisomeraseIV）——喹诺酮类抗G+的重要靶点（二）诱导DNA的错误复制，抑制RNA和蛋白质合成耐药机制靶点突变细胞质膜通透性降低主动外排

第一节喹诺酮类抗菌药

【耐药性】gyrA基因突变:DNA回旋酶OmpF基因突变：孔道蛋白norA基因高表达：主动泵蛋白

【临床应用】泌尿生殖道感染：环丙沙星肠道感染与伤寒呼吸道感染：左氧氟沙星与万古霉素骨骼系统感染皮肤软组织感染

【不良反应与注意事项】胃肠道反应1中枢神经系统毒性2变态反应3软骨损伤4

二、常有氟喹诺酮类药物诺氟沙星（norfloxacin）肾、前列腺、肠道中浓度高主治泌尿生殖、肠道的敏感菌感染

环丙沙星（ciprofloxacin）对革兰阴性杆菌的体外抗菌活性最高铜绿假单胞菌性尿道炎——首选

第一节喹诺酮类抗菌药环丙氟哌酸，1983年合成【抗菌谱】【体内过程】【临床应用】高效、广谱，是目前喹诺酮中体外抗菌活性最强者，对耐药绿脓杆菌，耐青霉素酶淋球菌等均有较强抗菌作用；对肺炎军团菌、弯曲菌亦有效。对一些氨基甙类、第三代头孢菌素耐药的G-菌和G+菌也有效。口服生物利用度为38—60%，血药浓度低，但静脉滴注可弥补口服的缺点。各系统感染；呼吸道、泌尿道、皮肤软组织等感染均有良好疗效。

氧氟沙星（ofloxacin）脑脊液、尿中浓度高抗结核杆菌用于敏感菌所致各种感染，也用作治疗结核病的二线药物

左氧氟沙星（levofloxacin）抗菌活性比氧氟沙星强支原体、衣原体、军团菌、厌氧菌不良反应最少

第二节磺胺类抗菌药全身性感染的肠道易吸收类SDSMZ用于肠道感染的肠道难吸收类SASP外用磺胺类SA-Na\SD-Ag分类：结构：对氨基苯磺酰胺衍生物

一、磺胺类的共同特点【抗菌作用】广谱抑菌剂抗革兰阳性和革兰阴性菌对衣原体有效对支原体、立克次体和螺旋体无效

对氨苯甲酸(PABA)+蝶啶二氢蝶酸+谷氨酸二氢蝶酸合成酶二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸前体嘌呤、嘧啶核苷酸磺胺类【作用机制】

【临床应用】全身性感染肠道感染烧伤和创伤感染

【不良反应与注意事项】结晶尿核黄疸过敏反应血液系统反应肝损害胃肠道反应

【耐药性】通过合成过量的PABA对抗磺胺药的作用产生对磺胺药低亲和性二氢蝶酸合酶降低细菌对磺胺类通透性

二、常用磺胺类药物（一）肠道易吸收类短效磺胺类:磺胺异噁唑和磺胺二甲嘧啶中效磺胺类:磺胺嘧啶和磺胺甲噁唑长效磺胺类:磺胺间甲氧嘧啶和磺胺多辛

磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD）脑脊液浓度高防治流行性脑膜炎尿中形成结晶析出

磺胺甲噁唑（sulfamethoxazole，SMZ，新诺明）SMZ＋甲氧苄啶(TMP)＝复方新诺明协同作用

复方新诺明（co-trimoxazole）对氨苯甲酸(PABA)+蝶啶二氢蝶酸+谷氨酸二氢喋酸合成酶二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸前体嘌呤、嘧啶核苷酸SMZTMP

泌尿道感染呼吸道感染肠道感染伤寒和其他沙门菌属感染：首选【临床应用】

（二）肠道难吸收类柳氮磺吡啶（sulfasalazine，SASP)分解物具有抗菌、抗炎和抑制免疫作