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原发性肝癌的免疫治疗研究

第一章

肝癌全球负担与临床现状原发性肝癌是全球第六大常见癌症,死亡率高居第四位,对全球公共卫生构成严峻挑战。根据最新流行病学数据,2020年全球新发肝癌病例超过90万例,死亡病例约83万例,而预计到2025年新发病例将突破100万大关。中国在全球肝癌负担中占据显著比例,新发病例占全球总数的47%,几乎占据半壁江山。这一高发病率主要归因于乙型肝炎病毒(HBV)感染的流行,慢性肝炎、肝硬化是肝癌发生的重要危险因素。面对如此严峻的疾病负担,创新治疗策略的研发与应用显得尤为迫切。90万+2020年全球新发病例47%中国占全球比例100万+

肝细胞癌(HCC)诊断与治疗难点诊断挑战约50%的肝癌患者在确诊时已处于晚期阶段,肿瘤已发生转移或侵犯重要血管,完全失去了手术根治的机会。早期肝癌症状隐匿,缺乏特异性临床表现,导致诊断延迟。预后差异早期肝癌患者接受手术治疗后5年生存率可高达70%,而晚期患者的中位生存期仅为1-1.5年,预后差异巨大。这凸显了早期筛查和诊断的重要性。治疗困境

肿瘤免疫微环境与免疫逃逸机制肝癌的发生发展与复杂的肿瘤免疫微环境密切相关。慢性肝炎引发的持续性炎症反应导致免疫抑制因子如白细胞介素-10(IL-10)、转化生长因子-β(TGF-β)和前列腺素E2(PGE2)的持续表达,构建了免疫抑制的微环境。慢性炎症启动乙肝病毒等引发持续肝脏炎症,产生免疫抑制信号抑制细胞积聚调节性T细胞(Treg)和髓源性抑制细胞(MDSC)大量聚集T细胞耗竭效应T细胞功能衰竭,无法有效识别和杀伤肿瘤细胞肿瘤免疫逃逸肿瘤成功逃避免疫监视,持续生长和转移

肝癌肿瘤微环境的复杂互作免疫抑制细胞调节性T细胞(Treg)抑制效应T细胞活性髓源性抑制细胞(MDSC)产生免疫抑制因子肿瘤相关巨噬细胞(TAM)促进肿瘤生长关键信号通路PD-1/PD-L1通路介导T细胞耗竭CTLA-4通路阻断T细胞激活

第二章

免疫检查点抑制剂(ICI)基础免疫检查点抑制剂代表了肝癌免疫治疗的核心策略。PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断肿瘤细胞表面的PD-L1与T细胞表面PD-1的结合,解除对T细胞的抑制信号,重新激活T细胞的抗肿瘤活性,恢复其识别和杀伤肿瘤细胞的能力。01PD-1/PD-L1抑制剂阻断抑制信号,恢复T细胞杀伤功能,重新启动抗肿瘤免疫反应02CTLA-4抑制剂促进T细胞在淋巴结中的激活和扩增,改善肿瘤免疫微环境03单药疗效限制ICI单药治疗肝癌客观缓解率约20%,需联合治疗策略提升效果

代表性免疫药物与临床试验1纳武利尤单抗获批首个获FDA批准用于肝细胞癌的免疫检查点抑制剂,开创肝癌免疫治疗新纪元2KEYNOTE-224研究帕博利珠单抗治疗索拉非尼经治患者,客观缓解率达17%,44%患者疾病稳定3CheckMate-040研究纳武利尤单抗二线治疗显示良好安全性和疗效,推动免疫治疗进入临床实践纳武利尤单抗商品名Opdivo?,PD-1抗体,在CheckMate-040研究中证实疗效,成为肝癌免疫治疗的里程碑帕博利珠单抗商品名Keytruda?,在KEYNOTE-224研究中显示出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性临床意义

免疫联合治疗的兴起随着免疫检查点抑制剂单药治疗的局限性逐渐显现,联合治疗策略成为提升疗效的关键突破口。免疫检查点抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)或血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂的联合应用,通过多靶点、多机制协同作用,显著提升了治疗效果。IMbrave150研究阿替利珠单抗(抗PD-L1)联合贝伐珠单抗(抗VEGF)作为晚期肝癌一线治疗,显著改善总生存期(OS)和无进展生存期(PFS),客观缓解率达27.3%,中位OS达19.2个月,成为新的一线治疗标准。ORIENT-32研究中国自主研发的PD-1抗体信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物显示出优异疗效,中位OS达到未达到状态,客观缓解率接近25%,为中国肝癌患者提供了高质量的本土创新方案。联合机制优势

IMbrave150研究突破性成果67%12个月生存率联合治疗组显著提升27.3%客观缓解率明显优于对照组IMbrave150研究是肝癌免疫联合治疗的里程碑研究,首次证实免疫联合抗血管生成治疗在晚期肝癌一线治疗中的优越性。该研究入组501例未接受过系统治疗的晚期肝癌患者,随机接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗或索拉非尼治疗。

中国首个获批肝细胞癌一线双免疫联合疗法2025年3月,中国国家药品监督管理局(NMPA)正式批准欧狄沃(纳武利尤单抗注射液)联合逸沃(伊匹木单抗注射液)用于既往未接受过系统治疗的晚期肝细胞癌患者的一线治疗。这标志着中国首个双免疫联合疗法在肝癌领域的应用,为患者带来了全新的治疗选择。2025年3月获批欧狄沃+逸沃双免疫联合方案获NMPA批准用于晚期肝细胞癌