手性药物HPLC分析.pptVIP

第七讲手性药物的HPLC分析方法

一、概述分子中含有手性中心的药物为手性药物.20世纪90年代以来,药物的光学活性与生物活性之间的关系引起人们日益重视,手性药物的研究与开发已成为国内外医药工作者的一个重要研究方向.

手性药物的研究近二十年来发展速度较快.2001年诺贝尔化学奖授予3位从事不对称反应研究的科学家.一、概述

近年来以单一对映体上市的药物比例在增加.1999年单一对映体药物制剂1150亿美元占世界药品市场总额32%;2001年单一对映体药物制剂1393亿美元占世界药品市场总额36%;预计10年后突破额达2000亿美元目前利用手性的原理与技术开发新药，已成为国际医药界的新方向之一.一、概述

手性药物在我国的市场潜力也很大.中国目前的药物市场居全球第7位,居美国、日本、德国、法国、英国和意大利之后,到2010年,中国的药物市场将超越英国和意大利列第5位.随着人们对用药安全、高效等方面要求,手性药物的需求会逐年增长.一、概述

1992年,美国FDA发布手性药物指导原则,要求所有在美国申请上市的消旋体新药,均需测定其立体异构体组成,并提供报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性及临床效果.加拿大、欧共体等也制订了相关的“指南”.一、概述

2006年1月,我国药审中心制定《手性药物药学研究技术指导原则（第二稿）》一、概述

临床应用的手性药物,除天然和半合成药物外,人工合成药物仍以外消旋体供药为主,约占全部合成手性药物的87%以上.一、概述

尽管手性药物的不同对映体之间在理化性质方面有许多相似的地方,药物在参与体内生理过程时涉及到手性分子或手性环境,则不同的立体异构体产生不同的治疗效果、副作用甚至毒性反应.一、概述

(1)药物的药理作用两个对映体中主要由其中的一个对映体产生不同构型的立体异构体的药理作用也可能不同,大致可分为以下几种情况:如S-萘普生的镇痛作用比其R异构体强35倍.特布他林的R-对映体的支气管扩张作用比其S异构体强200倍.一、概述

(2)两个对映体具有完全相反的药理作用如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵的右旋异构体为阿片受体的激动剂,而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂.右丙氧芬是镇痛药；左丙氧芬是镇咳药一、概述

(3)一个有活性；另一个对映体有严重毒副作用镇静药反应停（thalidomide,沙利度胺）右旋体（R型）有镇静作用,左旋体（S型)具有胚胎毒性和致畸作用.17000例以上一、概述

(4)两对映体药理作用不同,但合并用药有利如降压药-萘必洛尔的右旋体为β-受体阻滞剂,而左旋体能降低外周血管的阻力,并对心脏有保护作用；一、概述抗高血压药物茚达立酮的R异构体具有利尿作用,但有增加血中尿酸的副作用,而S异构体却有促进尿酸排泄的作用,可有效降低R异构体的副作用,两者合用有利.S与R异构体的比例为1:4或1:8时治疗效果最好.

(5)两个对映体具有完全相同的药理作用如普罗帕酮的两个对映体具有相同的抗心率失常作用.无需使用单一对映体.一、概述

消旋体药物？单一対映体药物？固定比例（非消旋体）对映体？一、概述对手性药物开发

两种对映体药理性质和治疗作用类似或互补；对映体在体内有明显的外消旋作用或不稳定；缺少对映体选择性合成途径；无治疗作用的对映体无毒性或毒性可忽略.哌甲酯——治疗儿童多动症.治疗作用只存在d-对映体,l-对映体不产生有害的毒副作用,生产成本较低.消旋体药物一、概述

消旋体药物中的药理活性和治疗作用只由单一对映体产生.消除（或减轻）原有混旋体药物的副作用；降低使用剂量；提高疗效；故使用单一活性异构体代替外消旋体药物,已成为当今制药业的趋势.2003年世界销售额领先前10之一：降血脂药辛伐他丁、胃酸分泌抑制剂艾美拉唑单一异构体药物一、概述

固定比例（非消旋体）对映体药物为产生最佳疗效需要开发两种对映体固定比例的非消旋混合物.茚达立酮是以消旋体形式上市的抗高血压药.右旋体利尿作用,但引起尿酸滞留,左旋体排尿酸作用,因此确定两者比例消除不良反应,达最佳疗效.现正研究1：4或1：8混合物.一、概述

二、手性药物的合成纯度控制手性药物药学研究的主要任务