1药物的化学结构与药效关系.pptVIP

第一章

药物的化学结构与药效关系;;药物的化学结构与药效关系：;药物分类;一、药物必须以一定的浓度到达作用部位

药物在转运过程中，必须通过各种生物膜，才能到达作用部位或受体部位。药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓度，是药物与受体结合的基本条件。

设计新药时必须考虑到化合物的理化性质;决定药效的主要因素：;第一节药物的基本结构;拟肾上腺素取代基的作用:;药物口服吸收过程:;脂水分配系数

（lipid-waterpartitioncoefficient）P;P值越大，则药物的亲脂性越高。对于作用于不同系统的药物，对亲脂性的要求不同。一般来说，脂水分配系数应有一个适当的范围，才能显示最好的药效

例如，中枢神经系统的药物需要穿过血脑屏障，适当增加药物亲脂性可增强活性，降低亲脂性可使活性降低。易于穿过血脑屏障的适宜的分配系数logP在2左右。;二、解离度对药效的影响;其解离度由化合物的解离常数pKa和溶液介质的pH决定;解离常数计算公式;弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子型与非离子型（分子型）分子的比率由解离指数pKa和介质的pH决定。

如果知道分子中的官能团是酸性还是碱性，便可预测该分子在给定pH下是否可以被离子化。如果知道该分子中官能团的pKa和分子周围环境的pH，可定量预测分子的离子化程度。;苯巴比妥;解离常数;酸性药物：对酸性药物，环境pH越小（酸性越强），则未解离药物浓度就越大

?碱性药物：对碱性药物，环境pH越大（碱性越强），则未解离药物浓度就越大;弱酸性药物如水杨酸和巴比妥类药物在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收

弱碱性药物如奎宁、麻黄碱、氨苯砜、地西泮在胃中几乎全部呈解离形式，很难吸收；而在肠道中，由于pH值比较高，容易被吸收

碱性极弱的咖啡因和茶碱在酸性介质中解离也很少，在胃中易被吸收

强碱性药物如胍乙啶在整个胃肠道中多是离子化的，以及完全离子化的季铵盐类和磺酸类药物，消化道吸收很差;第三节基团变化对药效的影响;根据药物在体内的作用方式，把药物分为：

结构特异性药物（structurallyspecificdrugs）

结构非特异性药物（structurallynonspecificdrugs）。

大多数药物通过与受体或酶的相互作用而发挥药理作用，药物结构上细微的改变将会影响药效，这种药物称为结构特异性药物。;结构上微小的改变不改变生物活性的药物称为结构非特异性药物。

例如吸入型麻醉药，其药理活性主要与药物在周围空气中的局部蒸气压与药物本身的蒸气压比率有关。典型的结构非特异性药物只有在高浓度时才有活性，而结构特异性药物即使在很低的浓度时也能产生生物效应，其原因之一是该类药物能利用某些效能扩增机制，例如它们能激活受体，产生第二信使，从而在细胞内发挥作用。;结构特异性药物的活性主要取决于药物与受体的相互作用

依赖于药物分子的大小，形状和电子分布

药物的作用取决于整个分子的结构和性质

药物与受体形成复合物后才能产生药理作用，许多因素都能影响药物和受体间的相互作用，如药物-受体的结合方式、药物的各官能团、药物的电荷分布及立体因素等

结构的变化：激动剂成拮抗剂

代谢物成抗代谢物;官能团的作用;一、酸性和碱性基团;二、烃基;三、卤素;四、羟基和巯基;五、醚和硫醚;第四节立体结构对药效的影响;一、原子间距离对药效的影响;;药物-受体相互作用的化学键类型;蛋白质和其他生物大分子是非对称的，药物与受体分子的识别和结合过程是在三维空间中发生的，立体互补性是实现该过程的重要因素。药物要与受体结合形成复合物，在立体结构上必须互相适应，即在立体结构上有互补性。

立体化学的作用主要包括

几何异构

光学异构

构象异构;（1）几何异构：当药物分子中含有双键，或有刚性或半刚性的环状结构时，可产生几何异构体。几何异构体的理化性质和生物活性都有较大的差异，如顺、反式己烯雌酚的例子。

在雌激素的构效关系研究中，发现两个含氧官能团及氧原子间的距离对生理作用是主要影响因素。人工合成的反式己烯雌酚中，两个羟基的距离是1.45nm，这与雌二醇两个羟基的距离近似，表现出较强的生理活性。顺式己烯雌酚羟基间距离为0.72nm，作用大大减弱。;（2）光学异构：光学异构分子中存在手性中心，两个对映体互为实物和镜像，又称为对映异构体。

在有些药物中，光学异构体的药理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗疟活性。

但在很多药物中，左旋体和右旋体的生物活性并不相同，例如D-（－）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，作用比L