（2025）PI3Kδ过度活化综合征诊断与管理解读.pptxVIP

2025西班牙共识：PI3Kδ过度活化综合征患者的诊断和管理解读创新诊疗，守护健康未来

目录第一章第二章第三章疾病概述诊断方法管理策略

目录第四章第五章第六章新疗法证据临床挑战共识推荐

疾病概述1.

基因突变驱动APDS由PIK3CD或PIK3R1基因功能获得性突变引起，导致PI3Kδ信号通路过度活化，影响免疫细胞发育与功能。突变使PI3K/AKT/mTOR通路持续激活，引发淋巴细胞异常增殖、抗体缺陷及自身免疫反应。APDS1型由PIK3CD突变（编码p110δ催化亚基）导致，APDS2型由PIK3R1突变（编码p85α调节亚基）引起，两者病理表现相似但分子机制略有差异。表现为幼稚B细胞减少、过渡B细胞增多，T细胞功能受损及NK细胞活性降低。除免疫系统外，可累及淋巴组织、肠道及呼吸系统，部分患者进展为淋巴瘤。免疫失调核心机制细胞表型异常多系统受累亚型分类定义与病理特征

全球报道病例不足千例，实际发病率可能被低估，因临床表现异质性易误诊。罕见病范畴常染色体显性遗传基因突变热点种族差异不显著多数为家族性遗传，但约50%病例为新生突变，无明确家族史。PIK3CD常见于E1021K、N334K等位点，PIK3R1突变多发生在剪接位点或调控域。目前未发现明显地域或种族分布倾向，但基因检测普及度影响诊断率。流行病学与遗传基础

临床表现与常见症状以呼吸道细菌感染为主（如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌），伴慢性鼻窦炎、中耳炎。反复感染脾肿大、淋巴结病及扁桃体增生，部分患者出现良性淋巴组织浸润。淋巴增殖表现高IgM血症、自身免疫性血细胞减少（如ITP、AIHA）及炎症性肠病样肠病。免疫并发症

诊断方法2.

临床特征评估APDS的诊断需结合典型临床表现，如反复呼吸道感染、非肿瘤性淋巴组织增生（淋巴结/脾肿大）、自身免疫性疾病（如自身免疫性血细胞减少）及淋巴瘤病史。需与其他原发性免疫缺陷病（如常见变异型免疫缺陷病CVID）进行鉴别，强调家族史和基因检测的关联性分析。多学科协作诊断建议由免疫学、血液学、遗传学专家共同参与，制定分层诊断流程。对于疑似患者，先进行免疫功能评估（如IgG/IgA/IgM水平、淋巴细胞亚群分析），再通过基因检测确认PIK3CD或PIK3R1突变，避免漏诊或误诊。诊断标准与流程

实验室检查技术免疫功能检测：包括血清免疫球蛋白定量（低IgG伴高IgM是典型特征）、淋巴细胞亚群分析（CD4+T细胞减少、B细胞异常扩增）、以及T细胞增殖功能检测。这些指标可辅助判断免疫失调程度，但需结合基因结果综合解读。病理学检查：对淋巴组织增生患者建议活检，病理特征包括滤泡增生伴浆细胞浸润，但需排除淋巴瘤。组织样本可进一步用于突变分析，尤其是体细胞突变检测。流式细胞术应用：通过磷酸化流式检测PI3Kδ通路下游分子（如p-AKT、p-S6）的活化状态，为功能验证提供依据。该方法需标准化操作以避免假阳性/阴性结果。

靶向测序技术优先采用二代测序（NGS）panel检测PIK3CD（E1021K、E525K等）和PIK3R1（如R929）热点突变，覆盖编码区及剪切位点。NGS可同时筛查其他免疫缺陷相关基因，提高诊断效率。胚系与体细胞突变区分对于嵌合突变患者（如局部过度生长），需通过多组织样本（血液、病变组织）比对分析。胚系突变需家系验证，体细胞突变则需高深度测序（500×）以提高检出率。基因突变检测策略

管理策略3.

010203抗菌药物预防：针对APDS患者反复感染的特点，需长期使用抗菌药物（如复方新诺明）预防细菌感染，尤其关注呼吸道和鼻窦感染的防控。免疫球蛋白替代治疗：通过静脉或皮下注射免疫球蛋白（IVIG/SCIG）补充抗体缺陷，降低感染频率和严重程度，需定期监测IgG水平以调整剂量。造血干细胞移植（HSCT）：对于重症或难治性患者，HSCT可能作为根治性手段，但需权衡移植相关风险（如移植物抗宿主病）与潜在获益。一般支持治疗

PI3Kδ抑制剂（Joenja/Leniolisib）：作为首个获批的靶向药物，通过抑制PI3Kδ通路过度活化，显著改善淋巴结肿大和幼稚B细胞比例，2023年FDA批准用于≥12岁患者，4-11岁临床试验显示相似疗效。mTOR抑制剂（如西罗莫司）：可间接调控PI3K下游信号通路，减少淋巴细胞增殖和自身免疫表现，但需注意高血脂、口腔溃疡等副作用。新型PI3Kα抑制剂探索：如中国研发的伊那利塞（针对PIK3CA突变），虽非APDS适应症，但为PI3K通路相关疾病提供潜在治疗思路。联合治疗策略：研究提示PI3Kδ抑制剂与免疫调节剂（如JAK抑制剂）联用可能增强疗效，尤其对合并自身免疫或淋巴瘤的患者。靶向药物治疗进展

并发症预防与监测每6个月进行全身淋巴结超声和LDH监测，对持续肿大淋巴结建议PET-CT评估，必要时活检排除转化淋巴瘤。淋